1904年，德國科學家Richard Semon第一次提出了記憶印記的概念。

他認為，一個經驗，一段經曆會激活一群神經元，使其發生持久性化學或物理的改變，繼而形成記憶，這些物理或化學的改變被稱為記憶印記。這群發生持久變化的神經元稱為該記憶的印記神經元。當記憶中的線索出現時，這群神經元會被重新激活，記憶也就被提取出來。

熒光标記的記憶印記神經元

在Richard Semon的有生之年，記憶印記理論并沒有得到人們的重視。主要原因是當時的實驗技術無法标記記憶印記，也就無法驗證該理論是否正确。

随着基因技術的發展，如今，科學家利用細胞内一種特殊的基因——即刻早期基因（immediate early genes），成功地标記出了記憶印記神經元，顯微鏡下肉眼可見。

細胞受到刺激時，即刻早期基因會快速響應表達，但即刻早期基因像昙花一樣，隻在一段極短的時間内表達。即可早期基因是一個龐大的基因家族，目前，已有100多個基因被歸為即刻早期基因。

在神經元内，科學家發現了一類受神經元放電調控的即刻早期基因，如c-fos、Arc、Zif268等。神經元興奮時，這類基因瞬态表達，可以用來标記興奮的神經元。

即刻早期基因的作用衆說紛纭。有的假說認為，即刻早期基因可以幫助細胞在受到刺激後維持其内穩态。而有的假說則認為，即刻早期基因參與神經元興奮依賴的可塑性以及信息整合。

盡管即刻早期基因的作用還模糊不清，但這并不妨礙科學家對即刻早期基因的利用。實際上，即刻早期基因早已被廣泛地運用在神經科學研究中。記憶印記神經元的标記就是一個鮮明的例子。

思路很簡單，科學家隻需在記憶形成時，利用即刻早期基因标記處于興奮狀态的神經元。

例如，在條件性恐懼學習中，小鼠在籠子裡會遭受電擊，形成恐懼記憶。之後立馬處死小鼠，取出大腦，切片，然後将即刻早期基因表達的蛋白，如常用的c-fos，免疫熒光染色。

或者利用轉基因技術，讓小鼠神經元的基因裡包含一段特殊的片段，這一片段的啟動子為c-fos的啟動子，随後緊接一段熒光蛋白基因。當神經元興奮時，c-fos啟動子會啟動緊随其後的熒光蛋白基因的轉錄表達。

殊途同歸，最終，興奮起來的神經元會表達c-fos，進而熒光閃閃，這些神經元在小鼠被處死之前，即假想的記憶形成時刻，處于興奮狀态。恐懼記憶的印記神經元就包含其中。

但這些興奮的神經元并不都是恐懼記憶相關的，即使在記憶關鍵腦區，也無法保證興奮的神經元都跟目标記憶相關。這是因為動物的思想和行為是無法完全控制的，小鼠可能在做任務的時候還同時想着晚上吃什麼。

所以，科學家要讓小鼠好好活着，進行二次驗證。

幾天後，科學家将小鼠再次放入電籠，小鼠會回憶起之前的恐懼記憶。然後，科學家再利用即刻早期基因，讓這次處于興奮狀态的神經元，表達另一種顔色的熒光蛋白。兩次都表達熒光的神經元，即是記憶獲取和回憶都處于興奮狀态的神經元，即很大概率就是該記憶的印記神經元。

這要在記憶獲取和回憶這兩個狹窄的時間段，用不同的熒光蛋白，标記處于興奮狀态的神經元。

因此，科學家需要一種技術，可以在特定時間段開啟即刻早期基因的表達，而在其他時間關閉其表達。為實現這一時間開關作用，科學家引入了TetTag系統。以TetTag系統中的Tet-Off 系統為例，下篇文章我們來看一下其工作原理。

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