上文回顧

雙相II型和I型是否存在不同的基因型？——臨床現象學差異「臨床研究」

雙相II型和I型是否存在不同的基因型？——單相抑郁症、雙相II型和I型之間的轉換「臨床研究」

上文回顧

雙相情感障礙的神經生物學

認知變化

Schenkel等(2012)研究了BD患兒的認知功能障礙，發現從健康對照到BD-II再到BD-I的發展過程中存在認知損害。BD-I患者在認知功能的各個方面，包括注意力、執行功能、工作記憶、視覺記憶、言語學習和記憶，均顯著低于對照組。除工作記憶外，BD-I患者在上述各方面的表現均低于BD-II患者。BD-II患者的認知功能障礙水平介于健康對照組和BD-I之間，僅在言語學習和記憶方面遜于控制組。這些發現支持雙相譜系的概念。

相比之下，Palsson等(2013)發現，在成年患者的認知障礙方面，BD-I和BD-II之間沒有差異(盡管兩組患者的表現都比健康對照組差)。然而，他們确實發現，目前的抗精神病藥物治療是認知障礙的最強預測因子，并認為這可以解釋Schenkel等人(2012)的研究結果。

神經影像學

McDonald等人(2006)證實了雙相障礙患者在核磁共振掃描中可見的灰質損失。Armone等人(2009)進一步描述了這種損失，發現整個大腦和前額葉體積減少，而蒼白球和側腦室體積增加。與精神分裂症(也表現為灰質減少)相比，BD與杏仁核增大和側腦室體積變小有關。雙相障礙也被證明與海馬體積減少有關，之前的相反證據可能是由于锂的神經保護作用(Hajek et al. 2012)。

McGrath等人(2004)進行了一項文獻綜述，研究了BD-I和BD-II在神經成像和代謝方面的差異。在這兩種模式中，幾乎沒有發現差異，而且在研究之間發現的差異并不一緻。

Ha等人(2009)進行了一項支持BD-I和BD-II之間差異的研究，當比較BD患者和健康對照組的MRI掃描時，與對照組相比，他們觀察到兩種BD亞型的腹側前額葉區域(如果使用了較低的保守統計阈值，還可能涉及前邊緣皮質)灰質減少。BD-I患者在雙側額葉、颞葉、頂葉和海馬旁皮質表現出缺陷，而BD-II不明顯。Ha等認為，不同的灰質減少模式可能支持BD-I和BD-II不同的神經生物學特征。

在BD中也觀察到白質缺失。Liu等人(2012)利用彌散張量成像發現，BD-I和BD-II之間存在差異。BD-I和BD-II患者在丘腦、前扣帶回和額葉下區域出現纖維損傷，而隻有BD-II患者在颞葉和額葉下區域顯示較大變化。在BD-I中，纖維損傷主要是右側的，與認知功能障礙有關，而在BD-II中，纖維損傷主要為雙側，與情感加工聯系更密切。

兩種類型的BD亞型中，亞屬前扣帶皮層的各向異性(FA)值(白質束相幹性)均與工作記憶表現相關，執行功能與BD-I的右下額葉區FA值相關，與BD-II的左颞中部區域FA值相關。僅在BD-II中，左側颞中區的FA值與YMRS評分相關，前額葉下方區域的FA值與輕躁發作次數相關。

Caseras等人(2015)通過行為、神經功能和神經解剖學方法，也發現了支持BD-I和BD-II不同神經病理學基礎的證據。

在一項注意力控制任務中出現情緒幹擾時，兩種類型的雙相障礙在杏仁核、NA(伏隔核)和dlPFC(背外側前額葉皮層)中都表現出更大的BOLD (血氧合水平依賴性)反應，這些反應與情緒反應增強有關。BD-II組dlPFC與杏仁核的功能連通性增強，而BD-I組則減弱。由于dlPFC的作用是下調杏仁核的活性，這表明BD-II的這種下調機制增強，以補償杏仁核的過度活躍，從而導緻正常的反應時間和與對照相比無缺陷的認知功能。相反，在BD-I中，dlPFC對過度活躍的杏仁核的低效下調意味着反應時間變慢，表明一般的工作記憶缺陷。大腦頂葉和前額葉的“工作記憶區”吸收了較高的認知資源，試圖彌補這一缺陷。這一證據可以作為雙相譜系的佐證，杏仁核過度活躍是BD-II的第一步，而dlPFC-杏仁核連接性退化并導緻從BD-II發展為BD-I。

2015年，Dell'Osso等人描述了一項fMRI研究，該研究也支持dlPFC活性和工作記憶方面的雙相譜系。在工作記憶任務中，無論工作記憶負荷如何，BD患者的右側dlPFC參與度均高于對照組。這種增強的參與在BD-I中最為顯著，而BD-II處于對照組和BD-I中間水平。與Caseras的研究一樣，dlPFC的過度活躍表明工作記憶處理效率低下。但是，這項研究規模不是很大(15例BD-I患者和13例BD-II患者)，差異僅在BD-I與對照組之間有統計學意義。

Chou等(2010)利用SPECT (單正電子發射斷層掃描)研究了BD-I和BD-II患者5-羟色胺轉運體(SERT)結合的差異。BD-I中腦SERT水平顯著低于BD-II和健康對照組，且與BD-I持續時間相關。

遺傳學

在不同遺傳單核苷酸多态性的相互作用水平上，已經有許多關于雙相I和雙相II差異的描述。

例如，Lu等人(2012)發現，擁有5-HTTLPR(5-羟色胺轉運蛋白基因連接多态性區域)長等位基因的BD-I患者，比BD-II患者具有更低的避免傷害的能力，這提示了基因-氣質的相互作用。

Lee等人(2011)進一步證明了BD-I和BD-II的基因差異。他們研究了711名個體的COMT（兒茶酚-O-甲基轉移酶）Val158Met多态性和DRD3（多巴胺D3受體）Ser9Gly多态性，結果顯示，多态性無論是單獨或結合使用,都不能預測BD-II，但COMT基因Met / Met多态性以及COMT的Met / Met與DRD3的Ser /Ser之間的相互作用都可以預測BD-I。該研究還發現，腦源性神經營養因子(BDNF)Val/Val基因型的Val66Met多态性，以及該基因型的Ser/Ser和 DRD3基因的Ser/Gly的關聯，可以預測BD-II，但不能預測BD-I(Lee et al. 2011)。此外，在BD-II患者中發現，BDNF的Val/Val基因多态性與DRD2/ANKK1的A1/A2基因型Taq1A多态性存在相互作用，但在BD-I患者和健康對照中未發現(Huang et al. 2012)。不同的多态性對BD-I或BD-II具有不同的預測能力，這一事實表明兩種BD亞型在基因上是不同的。

針對BD-II伴焦慮障礙(AD)的類似研究也為BD-I和BD-II之間的遺傳差異提供了證據。Lee等人(2013)發現，基于BDNF的Val/Val基因型Val66Met多态性與COMT的Val/Met和Met/Met基因型Val158Met多态性之間的相互作用，可以将無共病AD的BD-II(但不包括共病AD的BD-II或BD-I)與對照相區分開來。

Chang等(2013)發現，DRD3多态性與BD-II共病AD相關，而BDNF多态性與BD-I共病AD相關。同樣，在共病AD的BD-II中，可以觀察到BDNF的Val/Val基因型與DRD3的Gly/Gly基因型的相互作用，而在沒有共病AD的BD-II中則未觀察到相互作用。

表觀遺傳學

除了單核苷酸多态性外，表觀遺傳學的影響可能也參與BD-II的發展，介導病情的發生或易感性。

D'Addario等人(2012)研究了BD中BDNF的表達，發現與對照組相比，BD-II中BDNF的表達降低(由于BDNF啟動子的超甲基化)，而在BD-I中則沒有。在這項研究中，BD-II患者的病程往往較長，這可能是導緻超甲基化的原因。

這項研究提供了重要的證據，表明表觀遺傳機制可能在BD-II的發展中發揮重要作用，并且這種發展可能與BD-I的發展不同。

讨論

從上述内容中可以看出，單核苷酸多态性預測BD-I或BD-II的能力得到了神經成像和表觀遺傳學數據的支持，表明這些疾病具有不同的基因型。

那麼，人們怎麼能觀察到從UPD到BD-II再到BD-I的進展呢?

值得注意的是，沒有一篇描述這一進展的論文報告了整個觀察樣本的完整變化，而隻是樣本比例随時間的變化。同樣有趣的是，那些确實使病情惡化的患者通常表現出更不穩定的氣質，表現出焦慮症狀和情緒不穩定，這在BD-II中也更常見。

因此，在任何一組因情緒障礙而首發UPD的患者中，都可能存在多個不同基因型的患者。由于這些基因型，盡管最初表現相同，但有些人會轉化為雙相障礙，有些則不會。

大部分轉化為雙相障礙的患者，其基因型與BD-II一緻，常伴有情緒不穩定、焦慮加重，并且會繼續留在BD-II。一些具有不同基因型的個體會進一步轉化為BD-I。模型示例見下圖。

圖 雙相情感障礙譜系和分期模型

以上的描述可以解釋在臨床實踐中看到的轉換模式。在這個模型中，出現了兩種類型的譜系：存在一系列不同但相似的基因型，根據患者的個體基因型，疾病也有可能發生轉化。無論是否共病焦慮，從UPD到BP-II的轉換，以及在某些情況下看到的向BD-I的轉換，也受到表觀遺傳的影響。

結論

上述模型強調了對患者的臨床評估和患者完整的縱向病史的重要性，因為隻有這樣才有可能了解任何一個特定患者的疾病是如何演變的。因此，這樣一個縱向的病史在決定診斷和治療方面是很重要的。

這種對疾病的理解可以表達為一個分期系統(Agius 2014, Grande 2014, Frank 2015)，包括首次抑郁發作、複發性抑郁症、首次躁狂發作、雙相II型和雙相I型的階段。這樣的分期系統應該将遺傳、表觀遺傳學、神經影像學和神經認知證據與症狀學結合起來，以描述疾病的進展情況。

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