接着昨天的病例（《咳嗽、喘息、頭痛、發熱，這麼多症狀依次出現，64歲男性到底得了什麼病？》），我們繼續對病例進行分析。《新英格蘭醫學雜志》的病例不僅僅是給大家介紹這些有趣的病例，更重要的是帶給大家一些良好的臨床思維方法和模式，提高在臨床分析的準确性。雖然這個病例并不算太複雜，但是仍然能給我們一些啟發。

首先要說明的一點是，在原文中，在進行下一步處理之前，本患者僅僅接受胸片的評估，而沒有胸部CT檢查，而我是先将胸部CT呈現給大家。在這一點上，中美兩國差距很大，其中的原因複雜。在中國，由于CT的定價很便宜（在杭州，不要膠片的胸部CT平掃220元一次），普及性也很高，而在美國需要1500美金一次，需要保險公司審核。所以美國醫生不是直接就給病人做胸部ct。各中利弊以後有機會再說。

在評估一個具有複雜病史和多種異常情況的患者時，我們需要問自己兩個問題以幫助建立一個概念框架來進行鑒别診斷：第一，我從病史和既往檢查中獲得了哪些信息？第二，還有哪些信息需要知道？

針對這個患者，我們已經了解到的信息有：

1. 老年男性，在亞急性病程基礎上突然急性加重；

2. 主要臨床表現是反複咳嗽、呼吸困難以及兩側颞側頭痛、乏力和關節痛；

3. 既往有喘息和鼻炎鼻窦炎病史；

4. 實驗室檢查外周血嗜酸性粒細胞絕對值增加，胸片正常，但有慢性鼻窦炎病史，以及肺通氣功能為限制性通氣功能障礙和FENO增高。

患者既往曾診斷過纖維肌痛，而纖維肌痛經常被誤診或者它是和其他結締組織突骨和自身免疫疾病伴随的情況。在一項研究中，59%的診斷為纖維肌痛的患者被發現有另外一個風濕性疾病。因此當診斷纖維肌痛時，很重要的一點是在診斷當時及之後都要考慮潛在的風濕性疾病。

比較容易迷惑的情況是老年患者有雙側颞部頭痛、颌關節活動紊亂和發熱等全身症狀，巨細胞動脈炎（也叫颞動脈炎）是不能忽視的診斷。在巨細胞動脈炎的患者中，常見的實驗室異常包括白細胞增多，血小闆增多和正色素性貧血、血沉增快和C反應蛋白和堿性磷酸酶增高。但是這個患者血沉輕度增快，沒有貧血和血小闆增多，因此巨細胞動脈炎的診斷就要斟酌一番了。另外，巨細胞動脈炎很少出現嗜酸細胞增多的情況。巨細胞動脈炎能夠導緻眼盲和其他嚴重并發症，所以不能輕視巨細胞動脈炎存在的可能性。

針對患者實驗室檢查結果中，最關鍵的一項是嗜酸細胞增多，因此鑒别診斷還需要圍繞嗜酸細胞增多的原因進行。患者血嗜酸細胞絕對值增多的現象，第一步是計算嗜酸粒細胞的絕對值（972/ml），屬于輕度嗜酸細胞增多症（500-1500/ml為輕度，1500-5000/ml為中度，》5000/ml為重度）；其次要分析患者是原發性（克隆性）嗜酸性粒細胞增多，還是綜發性（反應性）嗜酸細胞增多，比較少見的有特發性性高嗜酸細胞血症。

患者的症侯群提示是繼發性嗜酸細胞增多，鑒别診斷分為六個大類：感染性疾病、藥物、血液性或者腫瘤性疾病、免疫失調、過敏性疾病、其他原因（見下表）：

在回顧這份清單并考慮患者的病史、症狀和檢查結果（尤其是肺部受累）時，要考慮結核病、血液腫瘤的非典型表現、EGPA、IgG4相關疾病、過敏性鼻炎、哮喘、過敏性支氣管肺曲黴病、肉瘤病、結締組織病以及嗜酸粒細胞增多症綜合征。鼻部和肺部症狀以及全身症狀的存在更需要關注抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCAs）相關的血管炎。

哮喘和過敏性鼻炎可以解釋患者的肺部症狀和對糖皮質激素吸入劑的最初反應，但不太可能解釋他的全身症狀。該患者從事衛生保健工作，但沒有其他明顯的結核病風險因素，而且以前的結核菌素皮試是陰性的；盡管如此，排除結核病是很重要的，特别是由于該患者曾使用大劑量的糖皮質激素或免疫調節療法。肺功能測試中FENO的升高表明，盡管用糖皮質激素吸入劑進行了充分的治療，但仍存在嗜酸細胞氣道炎症。這些原因包括持續高濃度接觸過敏原、活動性哮喘，但糖皮質激素吸入劑使用不當（堅持不力或技術不佳）或糖皮質激素劑量不足，或更多的其他情況，如耐糖皮質激素的哮喘、嗜酸粒細胞增多症伴多發性血管炎，或其他原發性或繼發性肺部嗜酸細胞疾病。

肺部嗜酸細胞增多性疾病

一些血液病或癌症--如骨髓增生性疾病（如全身肥大細胞增多症、急性白血病、慢性骨髓性白血病和慢性嗜酸細胞白血病）、肺癌和T細胞淋巴瘤--可能與肺部症狀有關。該患者的白細胞計數升高和亞急性全身症狀的突然惡化引起了我們對癌症的關注；然而，由于沒有明顯的實體腫瘤和其他實驗室異常，以及存在成人起病的氣道疾病和鼻窦炎，使癌症的可能性不大。在少數情況下，輕鍊（AL）澱粉樣變有些類似巨細胞動脈炎，但它不太可能導緻外周嗜酸細胞增多。

高嗜酸細胞綜合征、慢性嗜酸細胞肺炎、嗜酸細胞肉芽腫多血管炎和過敏性支氣管肺曲黴病應被考慮，特别是因為鼻肺症狀的存在的情況下。雖然IgG4相關疾病不被認為是一種肺部嗜酸細胞疾病，但它可以類似血管炎（尤其是嗜酸細胞肉芽腫伴多發性血管炎），IgG4相關疾病患者可能出現哮喘、慢性鼻窦炎和外周嗜酸細胞增多。在IgG4相關疾病的患者中，肺部影像學是高度可變的，因此我們仍應将它納入鑒别的範圍内。

嗜酸細胞肉芽腫病伴多血管炎（EGPA）

這個病人會不會有嗜酸性肉芽腫性多血管炎？這個病通常發生在40歲以上的男性身上，臨床表現有成年發病的哮喘、過敏性症狀（包括鼻炎、慢性鼻窦炎或鼻息肉）、神經系統疾病和肺部症狀。有些病人的腎髒或皮膚會受受累，這個時候診斷會比較困難，因為要和肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎相鑒别。胸部症狀和影像學異常都可以在這三種疾病中發生，在30%以上的嗜酸細胞肉芽腫性多血管炎可出現。大約40%的EGPA患者的ANCA檢測呈陽性，典型的是髓過氧化物酶ANCA陽性。很多EGPA患者IgG4水平升高，要與IgG4相關疾病進行鑒别還需要依賴活檢。

EGPA患者典型的臨床過程分成三個期：變态反應期，嗜酸細胞增多期和血管炎期。患者目前處在血管炎期，因為他有肌痛、關節痛、寒戰、盜汗和乏力等症狀。EGPA是少數類似巨細胞動脈炎的疾病。為什麼這個患者的嗜酸細胞計數沒有典型的EGPA患者那麼高（>1500/ml)呢？可能的解釋是患者曾接受吸入糖皮質激素的治療。以及存在潛在的骨髓異常增生損害了他的免疫應答。

EGPA的診斷标準有六條，分别是：

* 哮喘

* 嗜酸細胞增多症（>10%白細胞總數）

* 周圍神經病變

* 遊走性肺部浸潤影

* 鼻窦異常

* 組織活檢顯示血管外嗜酸細胞浸潤

根據這個标準，符合四條及以上診斷EGPA的敏感性85%，特異性99.7%。現在這個患者符合了其中的哮喘、鼻窦炎、肺部影像學異常、周圍神經病變這四條，因此基本上就符合本病了。

肺部CT解讀

患者入院後不久進行了胸部CT檢查，發現支氣管壁增厚，主要是支氣管周圍的磨玻璃影，在肺基底部有斑點狀胸膜下模糊影，沒有發現胸腔積液。磨玻璃影的鑒别診斷很廣泛，包括常見的疾病，如肺水腫、感染、癌症和出血。在該患者中，支氣管壁增厚、磨玻璃樣影和斑塊狀影的共同存在支持EGPA的假設 。

ANCA檢測結果和意義

ANCA的檢測包括兩種不同的檢測結果：間接免疫熒光法和酶聯免疫吸附法（ELISA）。在該患者中，用乙醇固定的人類中性粒細胞孵化血液後進行的間接免疫熒光顯示出明亮的核周染色模式。

在ANCA相關的血管炎病例中，核周染色模式通常表明存在髓過氧化物酶的自身抗體。然而，僅靠間接免疫熒光法不足以确定ANCA的存在。很難将ANCA引起的核周染色模式與抗核抗體引起的染色模式進行可靠的區分。此外，各種定位于中性粒細胞嗜氮顆粒的蛋白質的抗體—包括乳鐵蛋白、人白細胞彈性蛋白酶和貓蛋白酶G—可引起核周染色模式。隻有對骨髓過氧化物酶或蛋白酶3有特異性的ANCA才與血管炎有關。在這個病例中，ELISA證實存在髓過氧化物酶ANCA，其滴度為666U（參考範圍，<2.8）。

在具有血管炎臨床特征的患者中，存在對髓過氧化物酶或蛋白酶3具有特異性的ANCA，對診斷ANCA相關的血管炎具有很高的陽性預測價值，這些血管炎包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、腎局限性血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎。ANCA相關的血管炎的特點是主要涉及小血管的寡免疫壞死性炎症。

嗜酸粒細胞增多和哮喘是區分EGPA與其他形式的ANCA相關血管炎的臨床特征。反應性氣道疾病、嗜酸細胞絕對值增多、關節炎和全身症狀的集合以及髓過氧化物酶ANCA強烈提示該患者的EGPA的診斷。

盡管大多數肉芽腫性多血管炎或顯微鏡下多血管炎的患者是ANCA陽性，但隻有大約40%的EGPA患者ANCA陽性。ANCA陽性患者和ANCA陰性EGPA患者的臨床表現有所不同。例如，ANCA陽性的EGPA患者比ANCA陰性的患者更有可能出現腎小球腎炎、肺出血和多發性單神經炎。

病情演變：

在患者住院期間，他的嗜酸細胞計數達到高峰4490/ml，雙側颞動脈活檢排除了颞動脈血管炎。抗炎治療在誘導痰塗片找抗酸杆菌陰性和結核幹擾素釋放試驗陰性之後開始了。

治療

EGPA的主要治療方法是全身性糖皮質激素。對于有嚴重的症狀或多器官受累的患者，可考慮使用靜脈沖擊糖皮質激素治療3天。大多數EGPA患者僅用糖皮質激素治療就能達到緩解。在這個病例中，患者最初接受口服潑尼松治療，劑量為每天60毫克，對治療立即有了反應；除颌關節功能紊亂外，所有症狀都得到緩解，嗜酸粒細胞數下降到270個/ml。3天後，下肢近端出現新的無力感，盡管發病時間很早，仍要考慮為糖皮質激素相關肌病。于是開始将激素減量，可是當強的松逐漸減至每天40毫克，以前的EGPA的症狀就再次發作，而且嗜酸粒細胞計數增加到7030個/ml。

嚴重或多器官嗜EGPA要使用免疫抑制治療，包括環磷酰胺和利妥昔單抗。利妥昔單抗是一種針對B細胞的抗CD20單克隆抗體，已被美國食品和藥物管理局批準用于治療肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎；病例報告和系列病例顯示，使用該藥可以改善難治性或複發性EGPA。專家們的共識是，ANCA陽性的EGPA患者往往比ANCA陰性的患者有更好的治療反應。該患者使用了利妥昔單抗；症狀得到改善，嗜酸細胞計數降至20個/ml。

EGPA的維持治療或糖皮質激素減量治療包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特和黴酚酸酯，同時還要治療潛在的哮喘。Mepolizumab（一種抗白細胞介素-5的單克隆抗體）可能是未來的一種治療選擇。

不幸的是，在患者接受利妥昔單抗後，在接下來的6周内，他又有三次入院治療，原因是病情頑固，有疲勞感，雙腳腳底和手臂有波動性低熱，嗜酸性粒細胞計數為1150/ml至2070/ml。給予甲基強的松龍（靜脈注射，劑量為500毫克，連續3天）和利妥昔單抗，情況有所改善。由神經科專家對這種感覺性多發性神經病進行了評估，發現肌力對稱，腳底的輕觸和針刺感覺下降。肌電圖和神經傳導研究顯示尺神經病變（這歸因于已知的腕管綜合征）和雙側腓腸神經的異常（這可能與以前的腰椎病混淆，但也可以在血管炎性神經病變中看到）。

血管炎性神經病變和糖皮質激素誘導的高血糖的可能性，促使我們推薦口服環磷酰胺作為糖皮質激素的補充治療。超聲心動圖和心髒核磁共振檢查評估心肌的受累情況，這兩項檢查都沒有發現問題。

為進一步闡明該患者嗜酸細胞增多的根本原因，對患者外周血進行了分子評估，發現DNMT3A和CUX1突變。外周血的熒光原位雜交對FIP1L1-PDGFRA突變檢查是陰性的。腫瘤學專家審查了外周血塗片，沒有發現發育不良的嗜酸性粒細胞或不成熟的形式等潛在的骨髓異常造血的情況。流式細胞學檢查是陰性的。鑒于這些發現以及嗜酸細胞增多症已被免疫抑制藥物所控制的事實，我們沒有進行骨髓活檢。

該患者繼續受到密切随訪。在最初發病的11個月後，ANCA滴度為23 U。

血液學基因檢測所發現的兩個突變有什麼意義？它們是否預示着潛在的血液病癌症風險？

這兩個突變的存在可能是偶然看到的，其發生率随着年齡的增長而增加；這些突變和其他體細胞突變可能在生命的第八個十年中有高達10%的人可以檢測到。單獨的突變不能診斷出潛在的癌症，但在血細胞計數正常的病人中，這些突變最符合潛在的克隆性造血（CHIP），并與血液學癌症的風險增加有關。

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