自人類首次從自然界中分離出天然産物後，化學家們就一直不斷地嘗試人工合成天然産物的新方法，包括天然産物的半合成、全合成以及生物合成等。在衆多類型的天然産物中，橋聯多環萜類化合物備受青睐，這可能是由于其含有獨特的剛性環骨架、手性結構和多修飾位點，并且廣泛應用于藥物分子、功能材料等領域中。如圖1a所示，這類分子的典型代表是長葉烯（longifolene，1），有機合成大師E. J. Corey利用逆合成分析策略，從雙環2出發，巧妙的利用分子内Micheal加成構築橋環體系，最終以15步實現了長葉烯（1）的全合成。該策略的特點是在合成後期引入目标分子的大部分拓撲複雜性，目前已成功地應用于各種結構複雜天然産物的構建，例如：Ihara等人從前體4出發，利用[4 2]環加成在後期構建[2.2.1]雙環骨架，最終以16步實現了相關天然産物longiborneol（3）的全合成（圖1b）。

圖1. 長葉烯和longiborneol的逆合成分析。圖片來源：Nat. Chem.

近日，美國加州大學伯克利分校（UC Berkeley）化學系的Goh Sennari 博士和Richmond Sarpong教授等人發展了一種拓撲複雜性在一開始就被引入的正交策略（圖1c），實現了9種longiborneol倍半萜類化合物的簡潔全合成（圖2b）。具體而言，從簡單易得的(S)-香芹酮（19）出發，經骨架重排得到關鍵的中間體8-羟基樟腦（18），後者與鹵代烷17反應得到中間體16，随後經金屬氫化物氫原子轉移（metal-hydride hydrogen atom transfer，MHAT）引發的不尋常環化得到共同的中間體15。這意味着從(S)-香芹酮（19）出發，僅需9步便可合成longiborneol (3)，這也是迄今為止最短的全合成路線。此外，作者還通過後期C-H鍵官能團化策略，成功地合成了各種含氧longiborneol化合物（5-14）。相關成果發表在Nature Chemistry 上。

圖2. 結構類似天然産物及longiborneol的逆合成分析。圖片來源：Nat. Chem.

如圖3a所示，具體合成路線如下：從(S)-香芹酮（19）出發，經環氧化、Ti(III)介導的酮還原環化兩步轉化，以較好的收率得到環丁醇20及其C7差向異構體20'（d.r.=1.5:1）。接着，20經Brønsted酸介導的半頻哪醇重排産生8-羟基樟腦（18），随後被氧化為相應的醛（21），21再與衍生自22的磷葉立德發生選擇性Wittig烯化反應，以90%的收率得到單一的異構體16，後者包含了longiborneol及其結構相關同系物的所有碳原子。為了實施MHAT引發的環化反應，作者需要确定一種合适的烯烴偶聯配偶體。盡管目前已經報道了許多親電自由基與多種氧官能團化烯醇受體的極性匹配加成，但本文計劃的自由基供體和受體卻呈現出極性不匹配（圖3b）。鑒于烯醇衍生物是MHAT反應中合适的氫原子受體，因此作者推測使用缺電子烯醇衍生物或許會有所不同。為此，作者篩選了16的幾種烯醇衍生物，結果顯示當用NaHMDS和苯磺酸酐處理酮16時，幾乎以定量的收率得到乙烯基苯磺酸酯23，随後在Fe-H HAT條件下進行環化反應，以85%的收率得到産物15（圖3a）。接着，15經烯烴氫化、酮的非對映選擇性還原，最終以9步、30%的總收率實現了longiborneol（3）的全合成，并且每步都能以克級規模進行制備。

圖3. longiborneol的全合成。圖片來源：Nat. Chem.

鑒于15是許多含氧longiborneol同系物的共同中間體，因此作者從15出發，先對C3-C4雙鍵進行區域選擇性和非對映選擇性Mukaiyama水合反應，從而有效地在C3上安裝一個羟基；接着對C8位酮羰基進行還原，便可以9步、26%的總收率得到3-羟基longiborneol（9，圖4a）。類似地，15經SeO2介導的烯丙基氧化，非對映選擇性地在C5上安裝一個羟基；接着對烯烴和C8位酮羰基進行還原，最終以10步、15%的總收率得到5-hydroxylongiborneol (10)。随後，作者嘗試對isolongiborneol (27) 進行Suárez反應以合成14-hydroxylongiborneol (11) 或15-hydroxylongiborneol (12)。遺憾的是，反應都以失敗告終，這可能是由于張力[2.2.1]雙環發生了動力學上有利的β-裂解。因此，作者将注意力轉向接力氧化策略（圖4b）。具體而言，15經六步轉化得到肟25，後者經钯催化的C-H鍵乙酰氧基化得到了C14和C15位雙乙酰氧基化産物。對反應條件進行優化後，作者發現使用0.9 equiv.的PIDA并顯著降低反應溫度（100 °C→40 °C）後，能夠以2:1的d.r.值獲得乙酰氧基化中間體26，後者經肟還原裂解、亞胺水解、甲苯磺酰腙形成和LiAlH4介導的Caglioti反應，即通過C5→C14/C15的接力羟基化分别完成了14-hydroxylongiborneol（11，17步，總收率：5%）和15-hydroxylongiborneol（12，17步，總收率：3%）的全合成。

圖4. 含氧longiborneol同系物的合成。圖片來源：Nat. Chem.

起初，作者認為12-hydroxylongiborneol (13) 可以通過C8導向的C12 C-H鍵官能團化來制備（圖4c），但所有的嘗試均未成功，這可能是由于酮羰基周圍的空間位阻所緻。因此，作者将注意力轉向了Hartwig等人發展的導向C-H鍵矽烷基化。另一方面，通過LiAlH4還原longicamphor (24) 得到的isolongiborneol (27) 被證明是一種更有效的底物。事實上，用氯二甲基矽烷處理27得到二甲基甲矽烷基醚，後者經銥催化的C-H鍵矽烷基化得到矽環28。接着，28經Tamao-Fleming氧化得到iso-12-hydroxylongiborneol，後者經羟基氧化、羰基還原，最終以14步、6%的總收率得到12-hydroxylongiborneol (13)。鑒于C11與從15衍生的潛在導向基距離較遠，因此作者嘗試利用無導向的C-H鍵氧化來合成culmorone (8)和culmorin (14)。經過廣泛的實驗篩選，作者最終确定甲基（三氟甲基）二環氧乙烷（TFDO）是acetyl-longiborneol非導向C-H鍵氧化的最有效試劑，并且得到了C4氧化為主要産物（29，産率：16%），同時還觀察到C11氧化（30）、C3（6%産率）和C5氧化産物以及幾種未鑒定的副産物。随後，30在堿性條件下進行水解便可實現culmorone (8，11步，總收率：2%) 的直接合成；後者經金屬還原便得到了culmorin (14，12步，總收率：1%)。盡管acetyl-longiborneol的非導向C-H鍵官能團化選擇性較差，但若在七元環上安裝額外的吸電子基團或許會減慢C3、C4和C5的氧化速率（圖4e）。事實上，TFDO介導的雙乙酰化5-hydroxylongiborneol (31) 的C-H鍵氧化反應在C11處更具選擇性，接着将反應後的粗混合物置于金屬還原條件下，便能有效地制備5-hydroxyculmorin (5，13步，總收率：5%)。有趣的是，在C-H鍵官能團化研究過程中，作者還觀察到了longiborneol骨架的重排（圖4g）。例如：用甲基氨磺酰氯處理longiborneol（3），能以較好的收率（85%）得到唯一的産物——長葉烯（1，10步，總收率：13%），這也是迄今為止最短的合成路線。

圖5. 通過(S)-香芹酮骨架重塑獲得樟腦衍生物。圖片來源：Nat. Chem.

如圖5所示，本文的全合成策略依賴于香芹酮（19）的骨架重排，這意味着這種潛在的多功能策略可以用來合成其它複雜分子所需的多種樟腦衍生物。例如：環丁醇20及其非對映異構體（20'）可分别轉化為相應的衍生物18、33、34和35（圖5a、5b）。此外，在半頻哪醇重排之前對環丁醇骨架進行氧化則可以提供額外的樟腦衍生物。具體來說，用CrO3氧化中間體36上的烯丙基亞甲基，接着再經兩步轉化便可得到C5氧化的衍生物38。或者，用SeO2選擇性氧化烯丙基甲基便會産生C10氧化的衍生物41（圖5c）。也就是說，利用骨架重排策略可以順利地實現未活化位點的官能團化，從而制備一系列樟腦衍生物（圖5d）。

總結

Sarpong教授團隊利用骨架重排策略高效獲得了longiborneol骨架8-羟基樟腦的拓撲複雜核心結構，從而實現了longiborneol的簡短全合成。另一方面，作者還采用各種後期C-H鍵官能團化策略（如：烯丙基氧化、非定向二氧雜環丙烷C-H鍵氧化、氧基矽烷導向的C-H鍵矽烷基化和肟導向的C-H鍵乙酰氧基化等）完成了另外八種含氧同系物的全合成。此外，類似的策略還能實現樟腦上未活化位點的直接官能團化，從而可以制備多種其它天然産物。

Total synthesis of nine longiborneol sesquiterpenoids using a functionalized camphor strategy

Robert F. Lusi , Goh Sennari , Richmond Sarpong

Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-021-00870-4

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