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大皖新聞訊 時間溫柔，咖啡飄香。咖啡因是世界上消費最廣泛的日常飲食成分及精神類藥物之一。它既是一種天然産物，也是被批準的藥物。咖啡因與健康的關系一直為科學家們所關注，在傳統的觀念裡，經常飲用含咖啡因的飲料似乎對身體無益，而且咖啡因的攝入還會帶來一個問題，就是依賴性。

事實真的如此嗎？在近日召開的安徽省科學技術獎勵大會上，安徽醫科大學呂雄文教授團隊的成果《咖啡因介導腺苷信号通路調控酒精性肝纖維化作用機制及新靶點發掘》獲頒安徽省科學技術獎一等獎（自然科學類）。呂雄文教授團隊圍繞腺苷受體信号通路探讨酒精性肝纖維化新的治療靶點，深入研究了咖啡因通過介導腺苷受體信号通路，調控酒精性肝纖維化中肝星狀細胞活化增殖的新機制，改變了人們對飲用含咖啡因飲料的傳統看法。

一個偶然的開始

酒精性肝病嚴重危害人民健康，已成為全球性的公共衛生問題。目前，全球的飲酒率依然呈現逐年上升的現象，預計到2030年全球半數成年人将飲酒。在《柳葉刀》子刊發布的2020年酒精緻癌報告中，中國被認為是酒精緻癌風險最高的地區之一。在中國，酒精性肝病防治工作将更加任重而道遠。

2006年的某一天，一則關于“飲用咖啡和含咖啡因飲料可能降低酒精對肝髒損傷的危害”的新聞，引起了呂雄文教授的注意，因為長期從事肝纖維化的發病機制和治療靶點的研究，他對肝纖維化的新聞格外敏感。“因為我們中國有飲酒的傳統，所以使得酒精性肝病的患病人數在不斷增加。作為含咖啡因的飲料，茶葉和咖啡是我們再熟悉不過的飲品，如果真的能夠降低酒精對肝髒的損害，那可真是太好了！那篇報道頓時引起了我們濃厚的興趣。”回憶起當時選定這個研究方向時的情形，呂雄文教授笑着說。

在時任藥學院院長李俊教授的大力支持下，課題組成員多方收集材料，全面閱讀文獻，并着手開展咖啡因對酒精性肝病作用及機制的研究。2007年課題組即獲得了安徽省自然科學基金項目的支持。後來，在相關課題的申報和投稿論文的專家反饋意見中，幾乎都看到了這樣的評價：“這是一個非常有趣的研究”，這為課題組成員注入了一針強心劑，也更堅定了他們繼續開展此項研究的信心。

2009年和2010年，課題組成員在國内外期刊上陸續發表了咖啡因對酒精性肝病作用機制研究的論文。同時學術界越來越多有趣的流行病學研究被陸續地報道，這就是飲用含咖啡因飲料可以顯著降低酗酒人群罹患慢性肝病的風險。随着研究的進一步深入，課題組在前期研究基礎上又陸續獲得了多項國家自然科學基金項目的支持。

2014年和2015年，國際著名頂級科研機構美國國立衛生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）與安徽醫科大學聯合舉辦的第二屆酒精性肝病、肝髒免疫和新藥物靶點研究及第三屆肝纖維化、肝髒自噬和藥物新靶點研究國際論壇相繼召開，課題組的階段性研究成果在大會上引起了與會同行的強烈興趣和高度評價。

一項成功的突破

“科學是一個探索的過程，即便是一個實驗技術也總是在不斷的失敗和試錯之中獲得成功，明晰了目标之後，就是執着堅持。” 談起科研人最重要的品質，呂雄文教授堅定地說道。

如果說開始咖啡因對酒精性肝病的作用研究是一次偶然的話，那麼2022年在安徽省科學技術大會上捧回自然科學獎一等獎的榮譽，就是對呂雄文教授及科研團隊16年堅持的最大肯定和最好回報。

世界著名肝病權威專家漢斯曾說：“誰能阻止或延緩肝纖維化的發生，誰就将治愈大多數慢性肝病。”酒精性肝纖維化是酒精性肝病發展過程中的轉折點，而抑制肝星狀細胞活化增殖則是防治酒精性肝纖維化的關鍵。

“開展抑制肝星狀細胞活化增殖的研究，肝星狀細胞的分離培養就是最重要的前提之一，但是傳統的大鼠肝星狀細胞分離步驟繁瑣、條件嚴格, 難以獲得足夠數量具有良好細胞活力的肝星狀細胞。”回憶起實驗伊始遇到的困難，作為成果第二完成人的張磊教授說。

為解決這一關鍵實驗技術，呂雄文教授和張磊教授帶領團隊成員，從配液開始，認真研究大鼠原代肝星狀細胞提取的每一個步驟，對灌流、消化、純化、培養等多個操作步驟進行反複的探索和優化。針對動物肝髒小、血管較細、門靜脈插管難度大等問題，團隊成員從人體血液體循環過程中獲得靈感，在不斷摸索、嘗試的過程中，将門靜脈插管改為從右心房插入上腔靜脈進行灌流，解決了原代肝星狀細胞提取過程中的關鍵難題。整個過程操作起來簡便，一個人即可獨立完成，破解了門靜脈插管技術難度大、成功率低、且需要兩個人配合完成的限制。項目組建立的穩定、高效的肝星狀細胞分離方法，目前已編入人民衛生出版社出版的《藥理實驗方法學》第4版，為肝髒相關疾病研究奠定了實驗基礎。

實驗過程中的艱辛更是不言而喻。原材料的獲取、實驗劑量的設置、實驗模型的建立、實驗指标的選擇、研究平台的搭建……團隊成員們幾乎每天都在面臨着不同考驗和挑戰。一個看似簡單的實驗，可能要重複十幾次甚至幾十次，才能獲得滿意的結果。一個成熟的模型，也可能因為環境的變化而出現變數。寒來暑往，春去冬回，校園裡的小路上留下他們步履匆匆的背影，辦公室的電腦前有他們深夜伏案的樣子。決不放棄，隻要有一線希望，就要付出100%的努力，在呂雄文教授的帶領下，科研攻關路上的一道道坎、一條條溝都在團隊成員的不懈努力及學校相關部門的大力支持下成功破解，幾千個日夜的堅持終于結出了累累碩果。

十餘年來，課題組的研究明确了咖啡因對酒精性肝病的保護作用，揭示了腺苷信号通路調控酒精性肝纖維化的新機制，表明了腺苷受體調節劑有望成為研發抗酒精性肝纖維化藥物的新突破點。

團隊研究發現飲料水平咖啡因可改善并逆轉酒精性肝病的進程，同時對酒精性肝纖維化具有保護作用。咖啡因通過抑制炎症反應、氧化應激對小鼠酒精性肝損傷具有保護作用，同時顯著降低酒精性肝纖維化大鼠血清肝功能、纖維化指标，顯著改善肝組織病理學，緩解纖維化程度。

咖啡因對酒精性肝病的保護作用明确了，但是咖啡因究竟是通過什麼方式發揮保護作用的呢？項目團隊又對作用機制進行了深入的探讨，發表了數篇高質量的論文。課題組在國内外報道了咖啡因對酒精性肝病的作用機制，以及腺苷受體介導的信号通路對酒精性肝纖維化作用的研究。研究團隊在腺苷受體信号通路對肝星狀細胞的調節作用方面開展了很多開創性的工作，得到了國内外同行的廣泛認可。

在呂雄文教授的帶領下，課題組近年來承擔國家自然科學基金8項、安徽省協同創新項目2項、亳州市揭榜挂帥項目1項、省廳級各類課題12項；發表SCI收錄學術論文200餘篇，1篇文章為ESI高被引論文，并獲安徽省科學技術獎（自然科學類）一等獎1項；申請國家發明專利14項，其中獲授權9項。同時以本項目為支撐，在人才培養方面也取得一定的成果，不僅培養了大批的博士生、碩士生，還有多名本科生也在項目研究中得到了鍛煉與提升，獲得了多項國家級大學生創新創業訓練計劃項目。

一份光榮的使命

關于未來，呂雄文教授表示将帶領團隊堅持面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，加快實現高水平科技自立自強。他們将把國家所需作為今後努力的方向，結合安徽省的實際情況，從促進茶産業持續健康發展、酒精性肝病的免疫療法和天然産物轉化等方面，做進一步的探索。

咖啡因不僅存在于咖啡中，也是茶葉中最主要的甲基黃嘌呤成分，這也進一步提示了綠茶對酒精性肝病的保護作用。安徽作為茶葉大省，正在着力推動包括生命健康、綠色食品等在内的十大新興産業高質量發展。課題組拟充分發揮安徽茶資源豐富的優勢，聯合安徽農業大學茶樹生物學與資源利用國家重點實驗室，深入挖掘茶葉的健康屬性，尤其是安徽四大名茶防治酒精性肝病的作用，并開發具有預防該疾病的功能性茶葉深加工産品，驅動茶葉健康消費，推動安徽茶産業持續健康發展，以進一步弘揚中國茶文化，為健康中國助力。

對于未來的方向，呂雄文教授說：“目前，腫瘤免疫療法是藥物研發的熱門領域。腺苷信号通路在腫瘤免疫微環境中起着非常重要的作用。參與酒精性肝病炎性反應的細胞及炎性介質也構成了酒精性肝病的免疫微環境。通過靶向其免疫微環境實現肝纖維化逆轉也是未來的重要研究方向。”

從天然産物到藥物研發也是課題組今後的努力方向之一。天然産物及其衍生物是藥物的重要來源。咖啡因作為一種天然産物，廣泛存在于咖啡樹、可可樹、茶樹等六十多種植物中。咖啡因本身也是世界上消費最廣泛的藥理活性成分之一，其結合靶點、藥效學藥動學數據、安全性特征等均較為明确。項目有關咖啡因作用的研究，将為酒精性肝病防治提供潛在的幹預靶點及治療候選藥物，具有重大的轉化應用前景。

“我們現在能夠完成的一些工作都是站在很多老一輩科研工作者的肩膀上，取得的一點成績離不開老一輩科研工作者的言傳身教和傾囊相授，離不開學校科研體制機制的推動和科研平台的有力支撐，離不開科研團隊的協同攻關和緊密合作。”呂雄文教授表示：“雖然我們證明了咖啡有保肝作用，但預防酒精性肝病的最好辦法依然是少喝或者不喝酒，而不是多喝咖啡。”

黨的二十大報告中提到要完善科技創新體系，加快科技強國建設。科技強國道阻且長，科研高峰永無止境，前面又是另一座科研高峰，呂雄文教授将帶領其科研團隊繼續堅定地走在科學研究的道路上。

公惠玲 殷澤文 大皖新聞記者 陳牧

編輯 張大為

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