1、非劣效性試驗主要目的是什麼，與優效性試驗、等效試驗差異在哪？

2、什麼時候可以選擇非劣效試驗這一方法？

3、非劣效試驗統計學結果如何解讀？

4、非劣效是指試驗藥物不劣于陽性對照藥物嗎？

5、非劣效試驗如何确定的非劣效性界值？

6、如何計算的非劣效試驗所需樣本量？

7、非劣效性試驗的有效性結果為何要同時分析FAS和PPS？

8、優效性設計試驗的差異性檢驗（P值）未得出組間由統計學差異時，能否得出組間療效相近的結論？

答：臨床試驗中比較的類型，按統計學中的假設檢驗可分為優效性檢驗、等效性檢驗和非劣效性檢驗。在臨床試驗方案中，需要明确試驗的目的和比較的類型 [1]：

（1）優效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優于對照藥，包括：試驗藥是否優于安慰劑；試驗藥是否優于陽性對照藥；或劑量間效應的比較。

（2）等效性檢驗的目的是确證兩種或多種治療的效果差别大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在療效上相當。

（3）非劣效性檢驗目的是确證試驗藥的療效如果在臨床上低于陽性對照藥，其差異也是在臨床可接受範圍内。

[1] 國家食品藥品監督管理總局通告2016年第93号: 藥物臨床試驗的生物統計學指導原則.

答：非劣效試驗的适應條件：① 上市藥物的療效很好，研究藥物的療效超過标準治療藥物的可能性較小。② 與上市藥物比較，預計其療效相當，但研究藥物可能具有其他特點， 如更好的安全性；或者除主要治療作用外，在其他作用方面給患者帶來益處；更方便或者依從性更好等。地屈孕酮給藥方式更友好，患者依從性更好，總治療費用有優勢。③ 出于倫理的考慮，對于危及生命的适應證人群，市場已有确切的安全有效的藥物或者治療手段， 安慰劑的對照試驗不被接受， 需要選擇陽性藥或者标準治療手段來确證研究藥物的療效不劣于前者，同時研究藥物又具備其他特點。④ 其他情況，如比較複方藥物的療效與複方中單藥較高劑量的療效等 [1]。

不應采用非劣效臨床試驗的情況：（1） 藥物療效過小導緻非劣效試驗設計樣本量超出可行範圍；（2）藥物療效的研究間差異過大導緻陽性對照藥不具備穩定的有效性；（3）沒有曆史數據支持非劣效界值的确定；（4） 醫療實踐的變化使得曆史研究中觀測到的陽性對照藥物療效不再适用 [2]。

[1] 左曉春. 臨床試驗中采用非劣效設計應該關注的問題[J]. 中國新藥雜志, 2007, 16(9):662-664.

[2] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

如下圖所示，運用置信區間法，雙側檢驗的非劣效試驗結果通常有五種狀态如下[1]。其中，M1為非劣效性界值（不劣于标準方案即陽性對照藥物的界值），M2為可接受的最大非劣效性界值（優于安慰劑的界值）。

（1）A的結果顯示，試驗藥物不優于安慰劑（區間下限 < M2）；

（2）B為試驗藥物劣于陽性對照但優于安慰劑（區間上限 < M1）。 A的情況有時更複雜，若A的區間與M2相交，則意味着試驗藥物可能不優于安慰劑；

（3）C可以間接推斷為試驗藥物優于安慰劑（區間下限 > M2），但不能确定非劣于陽性對照（區間下限 < M1）；

（4）D的結果顯示試驗藥物非劣于陽性對照（區間下限 > M1），并有優效性趨勢（區間上限接近 -M1）；

（5）E為試驗藥物優于陽性對照（區間下限 > -M1）。

[1] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

答：非劣效不是說試驗藥不劣于對照藥，而是說試驗藥的療效雖比陽性對照的療效差，但其差值在臨床可接受的範圍内。

多數成功的非劣效臨床試驗能夠提供試驗藥物有效性的證據，但是能在非劣效試驗中确證試驗藥物與陽性對照藥物療效"相等"或"相似"卻并不常見。隻有在試驗藥物療效的估計值優于陽性對照藥物并且C－ T 的95%CI 上限接近顯示優效的情況下（即"非劣效試驗統計學結果如何解讀"問題中類似于D的情況），才能推斷試驗藥物與陽性對照藥物療效的相似性[1]。

[1] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

答：非劣效界值是臨床專家和統計學家共同讨論的結果，在研究方案中預先設定，并得到監管部門許可。

（1）與優效性試驗設計最大不同的是非劣效試驗需要"非劣效界值（Non-Inferiority Margin）"，這是指如果想證明一個新的治療方法與對照方法同樣有效，需要先明确兩治療方法間能夠被接受的最大差異水平。

（2）ICH E10 建議非劣效界值需要在統計學和臨床上共同确定，且相對保守，不能大于陽性對照藥物和安慰劑對照比較時的最小有效差值，亦應小于與陽性對照藥物比較的最小有效差值，以使試驗藥在臨床上可接受的有效界值得以保證 [1]。

（3）如果陽性對照有公認的穩定療效，或者存在生物标志物，或者有較明顯的毒性，療效估計時可以寬松一些 [2]。同時，非劣效界值的确定要考慮諸多方面的因素, 要根據統計學、臨床上甚至經濟學等方面綜合來考慮，并且要依據研究目的來選擇，一個較小的非劣效界值可能需要一個很大的樣本量，有時候這是不切實際的[1]。

[1] 馬玉全, 周俊, 周愛平,等. 非劣效試驗中對照的選擇和界值确定方法[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2009, 14(9):961-965.

[2] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

答：依據非劣效試驗設計原則計算了試驗所需樣本量 [1]：

（1）非劣效臨床試驗所需的樣本量應足夠大，以确保對所提出的問題給予可靠的回答。樣本量的大小通常根據試驗的主要指标來确定。一般隻有一個主要療效指标。

（2）非劣效臨床試驗設計中的樣本量估計與試驗中事件發生率或合并方差相關。樣本量的具體計算方法以及計算過程中所需用到的統計量的估計值及其依據應在臨床試驗方案中列出，同時需要提供這些估計值的來源依據。Ⅰ類錯誤概率常用單側0. 025，Ⅱ類錯誤概率應不大于0. 2，計算公式參見《非劣效臨床試驗的統計學考慮》。

[1] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

答：全分析集 (Full analysis sets, FAS)更接近于真實世界，符合方案集 (Per-protocol sets, PPS)更接近于理想狀态。Lotus I&II中，FAS和PPS二者結論具有一緻性可進一步證實試驗的有效性[1]。

（1）臨床試驗分析集的決定中，需遵循以下二個原則:使偏倚達到最小, 控制I 類錯誤（假陽性錯誤）的增加。ICH-E9 給出FAS和PPS的概念。

（2）FAS是指按意向性分析(intention -to -treat, ITT)原則盡可能接近于理想, 通過對所有随機化受試者的數據作最少和公正的剔除之後所得到的數據集。"全分析集"是在于保持原始随機化數據集的完整性, 防止偏性, 并為統計檢驗提供合理(可比)的基礎。

（3）PPS有時稱"有效病例" 、"有效樣本"或"可評估受試者的樣本" , 它是全分析集中的一個子集, 其受試者對方案具有充分的依從性, 能夠用來對處理的效應進行估計, 且其特征符合如下準則:①完成預定的處理規程有起碼的表現;②可以得到對主要變量的測定;③沒有任何大的違反方案的地方,包括違反入組标準。

（4）按照E9 , 一般應對前述兩種數據集都作分析, 并且以二者所得結論一緻為佳。若二者有差别, 就需很細緻地分析和讨論。

[1]高晨燕,馮毅,陳峰,金丕煥,蘇炳華.ICH臨床試驗的統計學指導原則(Ⅱ)[J].中國臨床藥理學雜志,1999(04):71-77.

答：不能。二者假設檢驗不同，P 值的含義不同。任何試驗均是設計在先，在優效性設計中一般不會考慮非劣效界值的問題，事後制定非劣效界值會引入偏倚，并導緻I 類錯誤膨脹[1]。

[1] CCTS工作小組, 夏結來. 非劣效臨床試驗的統計學考慮[J]. 中國衛生統計, 2012, 29(02):270-274.

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