2017年5月，美國食品藥品監督管理局批準将PD-1抑制劑Keytruda用于所有MSI-H的一類惡性實體瘤的治療，從而開創了不根據腫瘤部位來源，僅依據生物标志物就可做為腫瘤治療藥物适應征的先河，可以說意義非同尋常。

随着精準醫學理念的逐漸深入人心，作為預測免疫治療療效的免疫相關生物标志物逐漸被人們所重視并廣泛應用于臨床。

那麼，什麼是生物标志物？目前免疫治療的生物标志物都有哪些？這些生物标志物對于免疫治療的指導目前存在哪些問題？如何正确看待這些生物标志物？帶着這些問題，本篇将帶您認識免疫治療的生物标志物。

PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。

自從科學家們發現了這個現象以後，就有針對性地制造出能夠分别與PD-1和PD-L1相結合的抗體（即PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑），目的隻有一個，就是阻斷PD-1與PD-L1的結合，二者一旦失去聯系，免疫細胞就可以順利地發現腫瘤細胞，并且成功的對其進行殺滅。

研究發現，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麼使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指标。

在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發現，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

• 微衛星的不穩定性（MSI）

微衛星是指我們自身DNA中的一段簡單重複的核苷酸序列，很容易出現突變（即在DNA複制過程中出現錯誤），而這些突變的不斷積累，就可能導緻細胞的癌變。這種在DNA複制過程中這段簡單重複核苷酸序列所發生的錯誤，就叫做“微衛星不穩定性”。由此我們可以知道，微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病态情況，與腫瘤的發生密切相關。

研究表明，如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀态，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛星不穩定性低的狀态（MSI-L）和微衛星穩定的狀态（MSS）。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物标志物。

• 腫瘤突變負荷（TMB）

什麼叫做腫瘤突變負荷呢？簡單地說，就是腫瘤中到底有多少基因發生了突變（可以理解為出現了錯誤）。如果腫瘤中突變的基因多，那麼這些突變基因産生的異常蛋白質就會相應增多，客觀地講，這些異常蛋白質作為抗原激活我們身體免疫系統的可能性就高。換句話說，腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物标志物指标。

不過，有一點需要指出，目前我們常規進行的TMB檢測，隻是突變基因的一種抽檢，并不是對所有基因的檢測，其原因在于細胞中的基因數量的海量的，如果對所有基因統統檢測一遍，無疑需要耗費大量的成本。而目前的抽檢，與全部基因組檢測相比，其準确率已經可以達到95%以上。

• PD-L1表達、MSI、TMB之間有什麼關系嗎？

從上面描述不難發現，TMB高其實包括了MSI-H的情況，但是與PD-L1表達之間，無明确的相關性。所以，在絕大多數情況下，三者中，如果有一個生物标志物為陽性，則預測這個患者很可能從免疫治療中獲益（特殊情況在下文中介紹）；

在PD-L1表達陰性的情況下，如果一個腫瘤患者隻檢測了MSI，而沒有檢測TMB，而檢測結果是MSI-L或MSS，并不能預測使用PD-1抑制劑完全無效；

相反，如果TMB陰性，即使沒有檢測MSI的情況，也可預測患者很可能無法從免疫治療中獲益。此外，還有研究結果表明，如果PD-L1與TMB均為陽性，那麼患者從免疫治療中獲益的概率更高。

• 其它的一些預測療效的生物标志物

上面說的三種生物标志物是目前使用最為廣泛，研究較為深入的幾種标志物，除此之外，還有一些标志物（主要是一些基因的突變），醫學家在臨床經驗積累及一些前期研究中發現同樣與免疫治療的療效相關，具體如下：

① TP53、k-ras表達較高者，通常情況下PD-L1的表達也會較高，這部分人群可以預測能夠從免疫治療中獲益；

② EGFR突變或STK-11突變的人群，PD-L1表達通常較低，從免疫治療中獲益的概率較小；

③ b-raf突變或c-MET擴增通常也與PD-L1的表達相關，這類患者一般可從免疫治療中獲益；

④ 對于PD-L1陰性，TMB陽性的患者，有一種情況也不能從免疫治療中獲益，即存在STK-11突變的情況下。

⑤ 一些特殊情況下，PD-L1陰性，但是TP53、k-ras會有突變，這種類型的患者，通常免疫治療也會有效。

• 首先，對于目前三類主要的生物标志物，除了對MSI-H的判定較為明确以外，另兩個指标的cutoff值（即陽性判定分界數值）還很不統一。

以非小細胞肺癌為例，對于以前沒有接受過抗腫瘤治療的患者，如果腫瘤組織中PD-L1陽性比率＞50%，免疫治療優于常規的化療（化療是目前常規首選方法）；而PD-L1陽性率＞25%，首選免疫治療的療效卻沒有化療好；而對于以前接受過全身化療的非小細胞肺癌患者而言，PD-L1陽性率即使＞1%，患者也可以從免疫治療中獲益。

再以TMB為例，目前有研究表明，對于b-TMB（血液中檢測的TMB）＞16的肺癌患者，免疫治療效果優于＜16的患者，而在其他腫瘤中，這個數值應該如何設定，目前還沒有定論。

由此可見，以現有的研究結果來看，目前對于免疫治療相關生物标志物陽性的判定标準還處于研究階段，目前沒有統一标準。不過讓人欣喜的是，這方面的研究目前已經是腫瘤免疫治療的研究熱點，在不久的将來，更多确切數據的出台值得期待。

• 其次，免疫治療主要生物标志物的檢測方法仍未完全統一。

目前，判斷MSI-H的方法有免疫組化法和基因檢測方法；TMB的檢測，則分為了抽血檢測TMB（b-TMB）與腫瘤組織檢測TMB（t-TMB），而b-TMB與t-TMB的結果吻合率隻有60%，因此，如何篩選并統一生物标志物的檢測方法，同樣是未來該領域研究的一大重點。

• 再次，即使三種生物标志物均進行了檢測，目前也隻能預判大部分腫瘤患者使用免疫治療的有效性，不能涵蓋所有的優勢人群，即存在一定的假陽性及假陰性率。尋找更為敏感的新的生物标志物仍然十分必要。

根據上面的描述，我們可以清楚的認識到，目前該領域的研究仍不十分完善，很多指标的檢測方法及陽性數值标準還存在很多的不統一，所以目前免疫相關生物标志物的預測僅僅作為是否選擇免疫治療藥物的臨床參考；此外，目前部分生物标志物的檢測費用仍較高，在進行相關檢測之前，應該與主管醫生充分溝通，合理選擇。

同時，對于接受免疫治療的患者，臨床觀察發現，有大約5%左右的病人出現腫瘤的“超進展”（即使用了免疫治療藥物後，腫瘤反而長得快了），目前對于腫瘤“超進展”的相關生物标志物的預測已經有了一些研究結果，但結論尚不确切。

總之，随着免疫治療在惡性腫瘤治療領域發揮越來越重要的作用，免疫治療相關生物标志物的研究已經開展得如火如荼，同時取得了衆多令人矚目的研究成果，但是由于該領域研究開展時間較短，因此更為明确、深入的研究結果仍需時日，讓我們共同期待。

抗癌醫生 2017年12月

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