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文 | 觀察未來科技

基因治療正在帶領人們走向後人類時代。

衆所周知，基因很重要。人類的基因組常被比作是一本書寫生命的“天書”——人類憑借A、T、C、G四種堿基，卻配對出了高達60億的可能，堿基的無窮組合也蘊含着人類進化、生老病死的奧秘，而DNA則分布在23對染色體中。可以說，基因儲存着生命的多種信息，會決定人的許多生命特征，包括是否會得某種疾病，可以說操控着人的生、老、病、死。

在這樣的背景下，嘗試掌握生命的密碼來改變生、老、病、死就成了人們的願望——基因治療也順勢而生。更重要的是，如今，除了對非生殖細胞的基因進行修飾和改造，人類還将手伸向了生殖細胞，并企圖打造全新的人類。

從非生殖細胞到生殖細胞

從本質上來看，基因就是DNA分子上具有遺傳效應的一段特定的核苷酸序列，是DNA的一個獨特部分。染色體則是由直徑僅100埃（1埃=0.1納米）的DNA組蛋白高度螺旋化的纖維所組成。

而人類基因組就是一個人所有的DNA，含有約31.6億個DNA堿基對，包括大約2-3萬個基因。這些基因中除了編碼蛋白質的兩萬多個基因之外，還包含了數千個RNA基因。如果從單個細胞中取出并拉伸成鍊，長度能夠達到2米。基因不僅可以通過複制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達。不同人種之間頭發、膚色、眼睛、鼻子等不同，都是基因之間的差異導緻的。

20世紀80年代末期，人類對于基因的認識還非常有限，彼時，重塑人類基因組的唯一方法就是在子宮内對胎兒進行鑒定，然後在發現那些有害的高外顯率基因突變後終止妊娠。到了20世紀90年代，胚胎植入前遺傳學診斷可以讓患者選擇移植沒有緻病突變的胚胎。

而20世紀90年代末期，基因治療的出現卻徹底改變了遺傳學。現在，人們可以對于基因進行定向改造。這也标志着“積極優生學”東山再起。科學家終于摒棄了消滅有害基因攜帶者的想法，并開始憧憬矯正人類基因缺陷的未來，使得人類的基因組能夠“日趨完善”。

本質上來看，基因治療可以分為兩種截然不同的類型。第一種類型是對非生殖細胞（血液、腦或肌細胞）的基因組進行修飾。雖然這些遺傳修飾會影響細胞的功能，但是并不會改變人類下一代的基因組。如果将某種基因變化導入肌細胞或血細胞，那麼這種變化并不會傳遞給人類胚胎。當宿主細胞死亡時，上述基因也将随之消失。

1990年，一個患有ADA-SCID疾病的4歲小女孩兒阿珊蒂就接受了這種對非生殖細胞基因進行替代的治療。ADA-SCID疾病是一種由于腺苷脫氨酶（ADA）缺陷所導緻的嚴重綜合性免疫缺陷疾病。對阿珊蒂來說，周圍的世界無處不存在着危險。哪怕和普通人共飲一杯水，甚至是在同一間房間裡呼吸，都可能會帶來緻命的後果。科學家們使用病毒載體作為遞送方法，通過體外基因工程，将健康的ADA基因導入到她自身細胞中，并将編輯後的細胞重新注射回她的體内。

在治療的半年内，阿珊蒂體内的免疫T細胞水平就恢複了正常。在接下來的2年裡，她的健康狀況不斷得到改善，過上了和同齡人幾乎沒有差異的童年。這一案例被認為是基因治療發展史上一個重要的裡程碑，科學家們通過人體試驗完成了對基因療法的概念驗證，證明了基因治療的安全性和可行性，鼓舞了更多的臨床試驗的開展。

相比之下，第二種類型的基因治療則顯得更為激進，它可以通過修飾基因組來影響生殖細胞。隻要基因組變化被導入至精子或卵子這種人類生殖細胞後就可以自我複制。它将被永久地整合到人類基因組中并且代代相傳下去，而插入的基因會成為人類基因組密不可分的一部分。

在20世紀90年代末期，人們還不敢想象還能夠利用生殖細胞開展基因治療，畢竟當時也缺乏将基因改變導入人類精子或卵子的可靠技術。但如今，過去的技術限制已經得到解決，人們正在嘗試修飾基因組來影響生殖細胞，并試圖想像後人類的世界。

基因改造生殖細胞

實際上，在20世紀90年代以前，人們對于通過改變生殖細胞來永久性地修正人類基因組，并且借助“生殖細胞基因治療”實現人類遺傳學的終極夢想還束手無策。但到了20世紀90年代早期，永久性人類基因組工程所面臨的挑戰隻剩下最後三項。這些曾經被認為無法逾越的挑戰，現在都逐漸迎來勝利的曙光。

第一項挑戰就是要建立可靠的人類胚胎幹細胞系。胚胎幹細胞是從早期胚胎的囊胚内細胞團中提取出的幹細胞。它處于一種過渡狀态，即在實驗室條件下，胚胎幹細胞可以像普通細胞一樣生長與操作，但是它們也能分化為活體胚胎中各種組織的功能細胞。

也就是說，改變胚胎幹細胞基因組就可以輕而易舉地實現永久性改變生物體基因組的目标。如果胚胎幹細胞基因組能夠被定向改變，那麼這種基因改變就有可能被導入至胚胎中，随後又将進入由胚胎形成的各種器官并遍布整個生物體。因此，對胚胎幹細胞進行遺傳修飾是實現生殖細胞基因組工程的必經之路。

詹姆斯·湯姆森（James Thomson）是一位來自威斯康星大學的胚胎學家。20世紀90年代末期，他開始從人類胚胎中嘗試提取幹細胞。1996年，在獲得威斯康星大學的許可後，湯姆森便從體外受精診所獲取了36個人類胚胎。他将其中14個胚胎放置在培養箱中生長，直到它們成為細胞團。

利用曾經在猕猴身上得到完美驗證的這項技術，湯姆森在去掉了胚胎的外層細胞後，将其放入“飼養細胞”與滋養細胞中繼續生長，最終提取出少量的人體胚胎幹細胞。當這些細胞被植入到小鼠體内後，它們能夠分化成為人類胚胎的三個胚層，并且為構建皮膚、肌肉、神經、腸道、血液等各種組織奠定了基礎。

盡管這些幹細胞能夠反映出許多人類胚胎發生的特征，但是湯姆森還是發現它們存在明顯的局限性：這些胚胎幹細胞幾乎能夠形成全部人體組織，但是它們在轉化為精子與卵子等組織時的效率卻非常低。理論上來講，導入這些胚胎幹細胞的基因改變可以傳遞給胚胎中的所有細胞，但是偏偏那些最重要的生殖細胞卻被排除在外，然而隻有它們才能把基因傳到下一代。

然而，在人類胚胎幹細胞系還未培育完成時，幾乎是在毫無征兆的情況下，該領域的研究突然就被全面叫停。2001年，美國總統喬治·沃克·布什（George W. Bush）對胚胎幹細胞研究做出了嚴格限制，除了已經建立的74個胚胎幹細胞系之外，禁止從胚胎中再提取新的幹細胞系，其中也包括體外受精過程中廢棄的胚胎組織。因此從事胚胎幹細胞研究的實驗室面臨着嚴格監管與資金削減。

在2006年和2007年，布什總統再次否決了擴大聯邦政府對胚胎幹細胞研究資金支持的法案。不過，盡管當時聯邦政府的禁令讓基因組工程學家的熱情一落千丈，但是人們卻踏出了人類基因組改變的第二步：人們已經可以通過可靠與高效的手段将定向改變導入現存胚胎幹細胞的基因組。

一開始，人們覺得這項技術挑戰的難度根本無法逾越。科學家可以将幹細胞暴露在輻射中使基因發生突變，但是由于這些突變在整個基因組中呈随機分布，因此任何試圖對突變産生定向影響的努力均付諸東流。雖然攜帶已知基因變化的病毒能夠将外源基因插入基因組中，但是其插入位點通常也是随機選擇，更不用說插入的基因還會被基因組沉默化。

不過，如今，在基因編輯技術（CRISPR）已經獲得了突飛猛進的發展的情況下，這一問題已經得到了極大的改善。盡管基因編輯技術尚存在某些不足，但是與其他任何基因改造方法相比，這種方法仍然是最便捷、強大與高效的基因編輯工具。這項革命性技術源于微生物自身某種神秘的防禦機制，它最早由從事酸奶加工的科研人員發現，然後由RNA生物學家通過再編程實現了遺傳學家期盼已久的夢想：它可以對人類基因組進行定向、高效與序列特異性修飾。

轉基因人的最後一步

目前，距離完成人類基因組永久性定向修飾就差最後一步。我們需要把在人類胚胎幹細胞中創建的基因改變整合到人類胚胎中。

然而，無論是從技術層面還是倫理角度來看，将人類胚胎幹細胞直接轉化為正常人類胚胎都不可思議。即使人類胚胎幹細胞可以在實驗室條件下分化為所有類型的人體組織，但是當人類胚胎幹細胞直接移植到女性子宮後，我們依然無法指望這個細胞可以自動形成正常人類胚胎。當人類胚胎幹細胞被移植到動物體内後，其中大部分細胞也隻能分化為某些松散的胚層結構，而這與受精卵在人類胚胎發育過程中所形成的解剖學與生理學構造相去甚遠。

為此，研究人員設計出一種潛在的替代方案，他們先等胚胎解剖結構基本形成後（例如受孕數天或數周後）再對其進行整體遺傳修飾。但是這種辦法也面臨尴尬的境地：人體胚胎一旦形成各種胚層，那麼就很難再對其進行基因修飾。并且，即便先抛開技術問題，在人類活體胚胎中嘗試基因組修飾必然會引發生物學與遺傳學範疇以外的各種擔憂。

值得注意的是，操縱基因與操縱基因組是兩種完全不同的概念。要知道，在自然條件下（尤其是在胚胎細胞或生殖細胞中）對于基因組進行操縱将面臨來自技術領域的巨大挑戰。但是如今這種風險已經不再局限于某個細胞，而是直接指向我們人類自身。

試想一下，如果人類基因組工程按照：分離出真正的人類胚胎幹細胞（能夠形成精子或卵子）；運用某種技術在這個細胞系中創建可靠的定向遺傳修飾；将基因修飾的幹細胞直接轉化為人類精子與卵子；通過體外授精技術使這些經過修飾的精子與卵子孕育出人類胚胎的步驟來進行，我們或許就可以得到轉基因人。

雖然每個步驟當前均受制于技術發展水平，但其中還有許多問題懸而未決。正如幹細胞生物學家喬治·戴利（George Daley）所指出的：“基因編輯引發的最根本問題在于，我們将如何看待人類的未來，以及我們是否應該在改變自身生殖細胞上邁出關鍵的一步，同時我們在某種意義上要把控遺傳命運給人類帶來的巨大風險。”毫無意外，人類正在朝着實現“增強”自身基因組的願望狂奔而去，但在此之前，我們首先要認識到這件事情的巨大風險。

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