導語：肺泡蛋白沉積症(PAP)是一種少見病，特征為脂蛋白性肺泡表面活性物質在肺泡内蓄積，病因是表面活性物質的生成和/或清除發生改變。已發現4種類型的兒童PAP：先天型、原發型、繼發型和特發型，發病年齡和臨床表現有助于區分這些類型，這些PAP都很罕見，常将患者轉診給專科醫師診療。治療決策取決于基礎病因和症狀嚴重程度。

一、肺泡蛋白沉積症的組織病理學

原發型PAP(即自身免疫性PAP或GM-CSF受體突變所緻遺傳性PAP)的基本組織病理學特征為：顆粒狀、過碘酸-希夫(periodic acid-Schiff, PAS)染色陽性的脂蛋白性物質在肺泡内蓄積。肺泡間隔通常不會表現出纖維化或炎症反應。氣腔内常見充滿PAS陽性物質的大巨噬細胞。

先天型PAP的組織病理學特征不同于成人中常見的原發型PAP。這類疾病最突出的組織病理學特征是間質增寬、Ⅱ型肺泡細胞增生和存在膽固醇結晶。也可見到脂蛋白性物質在肺泡腔中蓄積(肺泡蛋白沉積)，但其不如原發型PAP中那樣顯著。

使用電子顯微鏡(electron microscopic, EM)對氣腔和肺泡巨噬細胞液泡内充盈的物質進行評估，發現表面活性物質特征性的闆層體和管髓體。SP-B相關疾病中，EM評估可見紊亂的闆層體，而在ABCA3基因突變中，EM評估可見Ⅱ型上皮細胞内存在特征性的異常闆層體，這種闆層體更小更緻密且周圍有緻密包涵體。SP-C相關疾病中，闆層體是正常的。

二、肺泡蛋白沉積症患者的臨床特征

1、體征和症狀

先天型PAP的臨床表現多變，早至新生兒期出現重度呼吸衰竭，晚至大齡兒童出現更隐匿的慢性間質性肺疾病症狀，包括呼吸困難、運動不耐受、咳嗽及生長不良或體重減輕。表型主要取決于受累基因。對于其他類型PAP的嬰兒和幼兒，活動減少可能是初始症狀。常出現體重減輕或體重不增加的情況。可能出現輕度幹咳。通常會發現存在低氧血症。

年長兒童和成人的主訴症狀為呼吸急促，運動時常見。患者可能報告有輕微咳嗽，通常為幹咳，但偶爾有白痰，尤其是在年長兒童和青少年中。可能出現胸痛和咯血，但罕見。發熱常提示感染或其他疾病。查體可見肺病的非特異性表現，包括呼吸過速、發绀、杵狀指(趾)和細濕啰音。PAP的特征是聽診發現與放射影像學檢查表現明顯不一緻，前者提示病變很輕，而後者提示有廣泛浸潤。

2、影像學表現

自身免疫性PAP成人的胸片常見雙側肺泡充填征。浸潤通常在肺門周圍區域更明顯，類似于肺水腫的“蝴蝶狀”或“蝙蝠翼狀”外觀，但無心髒擴大。遺傳性PAP患者也可出現與此相同的影像學表現。先天型PAP嬰兒和兒童的放射影像學特征更為彌漫性，并且有典型間質性肺疾病表現。胸片常見雙側毛玻璃密度影和肺中下部間質紋理增加。

對于所有存在彌漫性肺部病變的幼兒(包括疑似PAP兒童)，推薦評估方式為高分辨率計算機斷層掃描(high-resolution computed tomography, HRCT)。HRCT顯示肺泡腔有毛玻璃影，小葉間隔和小葉内間隔增厚，呈現典型的多邊形樣(稱為“碎石路征”)。

3、肺功能測定情況

肺功能測定中最常見的異常是限制性通氣障礙和一氧化碳彌散量降低。動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)和血氧飽和度通常偏低，二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide, PCO2)偏低且pH值正常。肺泡-動脈PO2差較高，吸入100%濃度氧氣後分流率通常升高。

三、肺泡蛋白沉積症的臨床檢查

1、實驗室檢查

疑似先天型PAP的嬰幼兒應行基因檢測，檢查有無SFTPB、SFTPC、NKX2.1和ABCA3突變，以便評估有無遺傳性表面活性物質代謝病。一些遺傳性表面活性物質代謝病患者可能無法通過基因檢測成功診斷，此時需要開胸肺活檢。還應檢測有無CSF2RA和CSF2RB突變。需要根據SLC7A7突變結果來檢驗有無LPI。

對于疑似非先天型PAP的大齡兒童，實驗室檢查項目應包括：抗GM-CSF抗體檢測，其對自身免疫性PAP高度敏感，在自身炎症性疾病(例如炎症性腸病)或惡性腫瘤患者中，有時也可檢出低水平的抗CM-CSF抗體。

2、支氣管鏡檢查

對于一部分疑診PAP患者，支氣管鏡檢查聯合BAL有助于診斷。因表面活性物質功能障礙性疾病而懷疑為先天型PAP的患者，可能不适合做支氣管鏡檢查，因為這将大大增加風險且獲益很少。非先天型PAP患者行BAL常會得到渾濁的乳白色液體，其渾濁度随連續灌洗而下降。

光學顯微鏡檢查沉積物可見大量無定形、PAS染色呈明亮陽性的脂蛋白性物質，也可能見到較大的泡沫樣巨噬細胞。BAL液細胞分類計數顯示以巨噬細胞為主，無炎症細胞。EM并不是診斷常規所需，但有助于确認光學顯微鏡檢查結果。還應通過BAL液檢查結果來評估感染，尤其是對于存在基礎免疫缺陷或惡性腫瘤的患者。

3、​肺活檢

盡管基因檢測是先天型PAP診斷的金标準，但某些情況下肺活檢可有助于診斷。對于呼吸衰竭的新生兒，長達4周的基因檢測可能會延誤及時診斷和轉診進行肺移植的時機。這種情況下，肺活檢可以診斷遺傳性表面活性物質代謝病，尤其是證實存在異常闆層體時。此外，一些兒童的肺活檢符合遺傳性表面活性物質代謝病，但未發現基因突變。這說明其他尚未發現的基因突變也與表面活性物質代謝相關。

對于疑似非先天型PAP且無抗GM-CSF抗體的患者，常可根據臨床表現及HRCT和BAL液檢查結果做出臨時診斷，但往往需要組織學确診。成人研究顯示，經支氣管活檢診斷PAP與開胸肺活檢一樣可靠，應更常使用。PAP的診斷性表現是：PAS陽性脂蛋白性物質在殘存肺組織氣腔内蓄積。

結語：​肺泡性蛋白沉積症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP）是一種亞急性、進行性呼吸功能不良，肺泡内積聚富有黏蛋白物質及脂質的疾病。又稱肺泡磷脂沉着症，是一種原因不明及發病機制不清的罕見慢性肺部疾病。呼吸困難是肺泡蛋白沉積症最為突出的臨床表現，有此症狀的患兒應盡早就醫檢查。

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