作者：藍鲸曉虎

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　　非典型慢性髓系白血病(aCML)，BCR-ABL1(－)，是一種罕見的血液惡性腫瘤，屬于WHO骨髓腫瘤分類中的骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)。

　　aCML最初被命名為“非典型”形式的慢性髓系白血病(CML)，幾十年來aCML的診斷标準發生了顯著變化。然而，aCML的診斷缺乏特征性，對其分子基因圖譜的日益了解有助于區分aCML與其他MDS/MPN和MPNs，以便早期啟動治療和改善預後。

　　aCML的臨床和形态表型

　　aCML患者表現出骨髓增生特征，包括白細胞增多和脾腫大，可伴有貧血和血小闆減少。

　　WBC計數≥13×109/L。

　　外周血中存在至少10%的未成熟粒細胞（包括早幼粒細胞、中幼粒細胞和晚幼粒細胞），以重度粒細胞生成障礙為特征。

　　不存在單核細胞增多（外周血單核細胞血液白細胞的10%，血液計數 1×109/L）

　　外周血中的嗜堿性粒細胞 2%。

　　骨髓和外周血中原始細胞（包括幼單核細胞） 20%。

　　形态學上，aCML外周血表現為嚴重粒細胞異型增生。特征性表現包括中性粒細胞的染色質過度聚集以及核分裂象異常，如核低分葉(假Pelger-Huet核)或多分葉。胞漿可呈顆粒減少甚至異常增大。骨髓細胞過多，以粒細胞為主，呈明顯異型增生。

　　半數以上病例有紅系發育不良和一定程度的巨核細胞發育不良。此外，可見不同程度的網硬蛋白纖維增加。

　　WHO 2016年提出的aCML以及具有相似特征的髓系腫瘤診斷标準總結見下表。

　　注：aCML，非典型慢性髓性白血病；BM，骨髓；CMML，慢性粒單核細胞白血病；ET，原發性血小闆增多症；MDS/MPN-RS-T，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤伴環形鐵粒幼細胞和血小闆增多症；MDS/MPN-U，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤，不可分類；PV，真性紅細胞增多症；PB，外周血。

　　aCML的細胞遺傳學特征

　　盡管根據定義，aCML缺乏費城染色體及BCR-ABL1重排，但約一半的aCML病例存在細胞遺傳學畸變，包括8三體、Y染色體缺失、20号染色體長臂部分缺失(20q-)、17号等臂染色體、涉及12、13、14、17号染色體的缺失和複雜核型。

　　然而這些細胞遺傳學異常均非aCML所特有，且相當多的病例（高達80%）可具有正常的核型。

　　aCML的複發性基因突變

　　aCML中最常見的突變基因是ASXL1、NRAS、SETBP1、SRSF2和TET2。最近研究表明，69%的aCML病例在表觀遺傳修飾基因TET2、IDH1/2、DNMT3A、EZH2和/或ASXL1中攜帶至少一種突變。圖1總結了aCML中最常見的突變。

　　如何診斷aCML

　　診斷aCML應基于識别其特征性的形态學、實驗室和遺傳學特征，排除具有明确遺傳學改變的其他髓系惡性腫瘤。初步檢查應側重于排除BCR-ABL1融合，根據定義，CML必然存在BCR-ABL1融合，而aCML中無此現象。

　　還應排除其他病理性基因突變，如PDGFRA、PDGFRB、FGFR1，或PCM1-JAK2融合。鑒于這些重排可能存在遺傳學隐秘，除了核型分析，在确定aCML診斷之前，應考慮FISH檢測或RNA-測序來排除上述情況。

　　PDGFRB重排的髓系腫瘤患者可表現為MDS/MPN樣表型，形态學特征與aCML相似。現已意識到，PDGFRB重排的髓系腫瘤具有非常廣泛的表型，并不局限于伴嗜酸性粒細胞增多特征的CMML。

　　識别重排（如PDGFRB/PDGFRA）至關重要，因為與aCML相比，具有這類特征的疾病對酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）的敏感性高，預後較好。

　　區分aCML與某些BCR-ABL1（-）的MPNs （CNL，原發性骨髓纖維化[PMF]）和MDS/MPN（CMML和MDS/MPN-U）具有挑戰性。

　　MPN既往史可排除aCML的診斷。

　　骨髓活檢發現典型的MPN形态學結果（尤其是在沒有顯著粒細胞發育不良的情況下）和MPN相關突變（在JAK2、CALR或MPL中）時，不傾向aCML，提示PMF、真性紅細胞增多症(PV)或原發性血小闆增多症(ET)。

　　提示性的突變特征（如SETBP1/ETNK1突變）且具有符合診斷标準的特征有助于證實aCML。

　　外周血中單核細胞的百分比是區分aCML和CMML的重要特征，在aCML中始終低于10%（很少2%）。細胞化學染色，如非特異性酯酶(NSE)有助于在疑難病例中檢測單核細胞。

　　另一個更主觀的形态學區别是aCML存在更嚴重的粒細胞發育不良，盡管缺乏評估發育不良嚴重程度的具體指南。需要進行鐵染色以排除伴有環形鐵粒幼細胞和血小闆增多的MDS/MPN-RS-T。

　　在以增殖特征為主，且以中性粒細胞為主的患者中，CSF3R突變應強烈提示CNL。

　　區分aCML與MDS/MPN-U較為困難。aCML患者的中位WBC計數顯著升高，但非絕對特征。持續性單核細胞增多提示CMML。TET2 SRSF2突變對CMML具有相對特異性，盡管兩者在aCML中均可見。

　　一種新的aCML診斷流程

　　小結

　　由于發病率低、診斷标準不斷更新和缺乏分子遺傳學的理解，非典型慢性髓系白血病一直是一種難以診斷的MDS/MPN。随着對基因組大數據的不斷挖掘，已發現SETBP1和ETNK1的反複突變對aCML有提示作用，可以結合實驗室和形态學結果來區分aCML和其他費城陰性骨髓增殖性腫瘤。然而突變的同時發生是否會改變aCML的疾病表型和治療反應尚不明确。

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