我國是原發性肝癌高發地區，每年新發患者約占全球55%，嚴重威脅國民健康且造成沉重的衛生經濟負擔。當前中國原發性肝癌臨床診療的實際情況如何？該如何審視腫瘤非特異性免疫治療？胸腺法新在肝癌領域的應用現狀與未來如何？為進一步闡明以上這些問題，加強原發性肝癌的規範化診療，提升我國肝癌領域學術水平，本報特别采訪到濟南軍區總醫院王寶成教授、中國醫學科學院腫瘤醫院蔡建強教授和四川華西醫院文天夫教授，就肝癌免疫治療相關議題進行綜述，現整理内容如下，以飨讀者。

王寶成教授：

重新解讀腫瘤非特異性免疫治療

王寶成教授

近年來，随着免疫檢查點抑制劑等藥物的臨床應用，許多腫瘤患者得到臨床獲益，出現如火如荼的研究趨勢，表明了人們對免疫治療的殷切期待。但非特異性免疫治療卻受到了冷落，這不得不引發深入思考，非特異性免疫治療到底有沒有臨床治療價值？如何評價這種治療的臨床地位？

非特異性免疫與特異性免疫概述

人類的非特異性免疫系統主要包括組織屏障（皮膚和黏膜系統、血腦屏障、胎盤屏障等）、免疫細胞（吞噬細胞、殺傷細胞、樹突狀細胞等）、免疫分子（補體、細胞因子、酶類物質等）。

特異性免疫是機體與抗原物質接觸後産生的具有針對性的免疫狀态，主要由T、B細胞完成，有特異性、獲得性（受抗原刺激後而獲得）、記憶性、可傳遞性（通過輸注可獲得，非遺傳獲得）和自限性（自發調控适度的免疫應答水平）等特點。

非特異性免疫對各種入侵的病原微生物等抗原性物質能快速反應，是機體的第一道免疫防線。同時在特異性免疫的啟動和效應過程也起着重要作用，兩者緊密結合，共同完成免疫防禦、免疫自穩及免疫監督作用，不能截然分開。從個體發育來看，抗原物質接觸機體後，首先發揮作用的是非特異性免疫，而後産生特異性免疫。因此，非特異性免疫是一切免疫防護能力的基礎。

目前非特異性免疫治療的作用與地位

目前我國臨床應用的非特異性免疫治療，主要包括細胞因子類、修飾的細菌類、胸腺素類、Toll樣受體激動劑類藥物以及免疫調節劑等。其中，細胞因子類藥物應用較為廣泛。

對于上述非特異性免疫制劑的臨床療效的評價，多數專家有如下共識。①單藥使用在多數常見腫瘤尚未見到明顯延長無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）等高級别研究報道；部分臨床研究顯示單藥使用可改善患者症狀及免疫功能，有一定的臨床獲益；②在治療部分非惡性腫瘤性疾病或腫瘤治療相關性症狀方面，有确切治療效果（如抗病毒、改善貧血、升白、升血小闆等）；③與經典抗腫瘤治療方法聯合應用（如手術、化療、放療、局部微創治療等），有進一步的臨床獲益；④部分藥物臨床應用的劑量、給藥途徑、使用頻率等意見不一，有較大的差異（有的藥品存在說明書推薦劑量的質疑）；⑤一般劑量使用時，嚴重毒副反應發生率較低。而大劑量給藥時（有時是必要的），嚴重的甚至患者無法承受的毒副反應發生率較高；⑥臨床使用可及性強。

對非特異性免疫治療的重新認識

随着免疫學、分子生物學等學科的飛速發展，特别是近年來免疫檢查點抑制劑等的臨床應用，人們對傳統意義上的非特異性免疫治療有了進一步的認識：非特異性免疫治療也有特定靶點、非特異性免疫微環境是免疫治療成敗的基礎、免疫耐受與維持機體免疫穩定密切相關、處理非特異性免疫治療的毒副反應應當有新對策等。

臨床研究發現，如果腫瘤及其周圍組織中缺少CD8 T淋巴細胞等炎症細胞的浸潤，也就是處于所謂的“免疫荒漠型”狀态，即使腫瘤高度表達免疫傳導信号，并同時聯合大劑量免疫檢查點抑制劑的抗體治療，結果也令人失望。

腫瘤患者全身使用廣譜抗生素，能使免疫治療效果大大降低。由此，法國學者分析了抗生素使用與免疫檢查點抑制劑療效間的關系，該研究納入原發性晚期腎癌患者80例，均在第一次免疫治療前1個月使用過廣譜抗生素。結果顯示，抗生素治療者較未接受抗生素治療者的PFS明顯縮短：2.3個月對8.1個月，P＜0.001。

既往動物實驗顯示，宿主微生物、宿主免疫、免疫治療三者相互影響關系複雜。抗生素抑制的是呼吸道或消化道等的病原微生物感染，從而減輕了機體的炎症反應。而恰恰是這類炎症反應的降低，使局部（包括腫瘤周圍微環境）的非特異性免疫物質減少，從而可能影響到程序性死亡受體1（PD-1）和細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑的療效。這從一個側面提示，決不能忽視非特異性免疫治療在腫瘤免疫治療中發揮的重要作用。

如将腫瘤免疫治療比喻成建造一幢大廈，那特異性免疫治療就像是預制建築組件。而非特異性免疫治療則像是沙子、水泥、鋼筋等建材。隻有有機地将有形的和無形的建材聯合使用，才能建成一座座拔地而起的摩天大樓。

蔡建強教授：

提高篩查、強化複查、積極應用免疫治療，多渠道為肝癌患者提供生存獲益的保障

蔡建強教授

當前肝癌診治現狀

随着我國醫療技術的發展，和診斷技術的提高，早期肝癌的發現率已有所提高，達到30%左右，但比例依舊較低。縱觀我國目前肝癌治療水平，手段已相對豐富和完善。早期肝癌依舊以手術為主，對合并重症的肝癌患者可采用肝髒移植的手段；早期可切除患者預後相對較好，5年生存率為60%左右，這大大提高了整體肝癌的生存率。晚期肝癌通常采用手術加上介入，同時結合靶向治療、免疫治療等手段。

進行有效複查、治療，盡可能預防複發轉移

對于預防肝癌的複發轉移，手段上有一定選擇。早期肝癌可采取射頻消融手段，損傷小、恢複快，但必須有良好的技術手段和經驗。另外，＜3 cm的早期肝癌可選擇腔鏡下手術。當然，不管是早期肝癌還是晚期肝癌，都需要強調定期進行影像學、生化、腫瘤标志物等檢查的重要性，以便及早發現異常情況，及時到正規醫院就診、并進行早期幹預，防止過早複發，提高療效。

肝癌患者需積極應用免疫治療

腫瘤發生發展與機體免疫功能情況密切相關。如果免疫功能降低，腫瘤發展的空間增大，可逃避免疫監視。罹患腫瘤的患者勢必存在機體免疫缺陷或者機體内在的免疫失調的狀态，因此無論疾病處于什麼階段都需要積極接受免疫治療，提升免疫功能。

目前，免疫治療手段較多，國家衛生計生委發布的《原發性肝癌診療規範（2017年版）》中也充分肯定了胸腺法新的免疫治療作用，它對免疫機能的保護和提升都可發揮良好作用，同時臨床治療中簡便易行、耐受性好。因此對于肝癌患者，無論術前、術後，或者腫瘤是否切除，建議都需要提高患者免疫機能。

免疫治療包括胸腺法新的應用今後可能會越來越廣，所有腫瘤患者，尤其免疫功能低下的患者都可予以應用。免疫治療會有較好的發展空間和趨勢，令人期待。

文天夫教授：

從臨床研究出發，看胸腺法新現狀與未來

文天夫教授

肝癌患者預後不佳，亟需有效手段予以改善

我團隊一項針對肝癌肝移植患者的研究發現，淋巴細胞比例高于30%者，不論患者腫瘤大小，均表現出較好預後，而淋巴細胞比例低的患者，即使其腫瘤很小，預後仍不佳。這提示我們，淋巴細胞比例和患者的複發、轉移有重大關系。

胸腺法新在腫瘤治療方面有雙重作用，一方面作用于T淋巴細胞，促使其轉化為有腫瘤殺傷功能的細胞毒T細胞。另一方面，可以增加腫瘤細胞表面抗原的表達，使腫瘤細胞更容易被細胞毒T細胞識别和殺傷。既往證據顯示，接受肝動脈化療栓塞術（TACE）治療的肝細胞癌（HCC）患者使用胸腺法新可改善臨床結局，而小肝癌患者切除術後4年複發率近50%，這類患者術後使用胸腺法新治療是否也能改善預後？

基于循證研究證據，推薦胸腺法新等免疫治療藥物用于臨床實踐

我團隊開展了一項小肝癌切除術後聯合胸腺法新治療的回顧性隊列研究。納入206例小肝癌患者，其中44例患者肝切除術的同時接受胸腺法新治療，療程為6個月~93個月，中位治療時間33.9個月。結果顯示，術後使用胸腺法新能夠改善患者預後，與單純手術相比，顯著延緩腫瘤複發、提高5年生存率。

究其原因，可能為胸腺法新能夠通過降低術後外周血中性/淋巴細胞比值（NLR），刺激機體的固有免疫和适應性免疫，抑制腫瘤細胞增生，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制乙肝病毒的複制等機制來改善小肝癌患者預後。

根據以上研究及我國學者開展的多項其他研究，證實胸腺法新等免疫治療藥物具有明确的臨床療效、有效改善患者生存。同時，胸腺法新不同于放化療藥物，不良反應發生率低、安全性好。此外，患者可帶藥出院，在各級醫院都能加以使用，使用方便。由此，推薦小肝癌患者術後使用胸腺法新治療，尤其是對于複發風險較高的患者，将更大程度地從治療中獲益。

《原發性肝癌診療規範（2017年版）》推薦奠定地位，期待開展更多研究

目前，胸腺法新已被最新更新的國家衛生計生委發布的《原發性肝癌診療規範（2017年版）》推薦用于肝癌的免疫治療，充分肯定了藥物的療效與安全性。展望未來，還需要開展更多随機對照臨床研究（RCT）、采集患者基礎信息，進行深入的探索與總結。（青雲整理）

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