mtt試驗數據分析?緻謝：感謝羅氏統計師黃智悅博士在文章撰寫時進行的有益讨論，我來為大家科普一下關于mtt試驗數據分析?下面希望有你要的答案，我們一起來看看吧!

mtt試驗數據分析

緻謝：感謝羅氏統計師黃智悅博士在文章撰寫時進行的有益讨論。

前言：臨床研究中有很多比較重要的概念，這些概念的主要目的是為了對分析人群及主要研究終點進行準确定義，從而更加全面和客觀的反應藥物的療效及安全性，讓研究者對研究的藥物有全面的判斷，但是，有時候，形形色色的定義把人搞得暈頭漲腦。2019年6月，國家食品藥品監督管理局(NMPA)發布了《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》，對常見研究終點的優點、缺點及定義進行了指導。本期推送，小張将結合本原則及，對臨床試驗中的常見概念進行總結。若您需要原文，歡迎留言，小張下班後給您發送。

一、主要研究終點的定義

總生存(overall survival，OS)：定義為從随機化到任何因素導緻患者死亡的時間，這個地方的死亡指的是全因死亡。OS易于測量且精确。但随訪時間較長，通常需較大樣本；易受交叉和後續治療影響；且包括非腫瘤死亡。臨床研究中，OS的差異大于多少才能算有臨床意義呢？《意見》也給出了大概的指導：在轉移性肺鱗癌中，2.5個月以上OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，非鱗癌中3.25個月以上的OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，目标HR的點估計值通常不高于0.80。筆者認為，這點也要具體問題具體分析，如在ALK陽性的患者，中位OS在已經超過5年，3個月左右的提高很難具有說服力，而在驅動突變陰性的患者，3個月左右的提高可能更具有臨床意義。

客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(diseasecontrol rate，DCR)：定義為完全緩解（completeresponse，CR）與部分緩解（partialresponse，PR）的比例之和，ORR不包括疾病穩定（stabledisease，SD），排除了疾病自然病程的影響，相比疾病控制率（DCR），ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性，是單臂的II期臨床試驗常用替代終點。

響應持續時間(duration of response，DOR)：定義為腫瘤第一次評估為客觀緩解至第一次評估為PD或PD前任何原因死亡的時間，反映了ORR的持續時間。因此，DOR包括兩類終點事件，即進展及死亡。

無進展生存(progression freesurvival，PFS)：定義為從随機化至出現腫瘤客觀進展或全因死亡的時間，是OS的替代終點。基于PFS計算的樣本含量通常更小，此外，PFS包括了任何原因導緻的死亡，與OS相關性更高，且不受後續治療影響，是随機對照設計臨床試驗最常用的替代終點。但是，PFS的獲益不總能轉化為總生存獲益，且PFS的測量基于RECIST标準，往往帶有一定的主觀因素，為非精确測量，評價可存偏倚，特别是在開放标簽試驗中(因此，在非盲法評估的臨床試驗中，采用獨立評審委員會評估的PFS應當更加合理)；不同試驗可有不同的評估間隔，結果受評估間隔影響，需頻繁影像學評估。

至疾病進展時間(timeto progression，TTP)：定義為從随機化至出現腫瘤客觀進展的時間，不包括死亡。TTP能精确反映治療帶來的近期生存獲益，由于排除了死亡，TTP對治療臨床獲益的相關性差于PFS和TTF。TTP較PFS能更加客觀體現藥物的抗腫瘤作用。

至治療失敗時間(timeto failure，TTF)：定義為從随機化至治療失敗或退出試驗的時間，退出試驗的原因可為患者要求、疾病進展、死亡或不良事件等。與PFS相比，TTF覆蓋了非疾病進展導緻的退出，并可包括疾病進展後的繼續治療，是綜合的臨床終點。因TTF不能充分将藥物的療效和耐受性等因素區分，當前，不常用于抗腫瘤藥物确證性研究的主要研究終點。

TTP、PFS和TTF結果的判定均受訪視間隔設計和試驗質量的影響，如由失訪或在研究期間未觀察到終點事件而産生的删失和截尾值過多，将影響以上終點結果的分析。TTP和PFS最大的不同是：是否包含死亡患者，而TTP與TTF的最大不同是：是否将因不良反應導緻退出的患者納入分析，即TTP僅僅包含疾病進展，是單一終點，而TTF相當于是複合終點。

二、主要分析集的定義

在進行數據的統計分析之前，需要對療效及安全性的分析人群進行定義并在數據分析時按照這一定義進行數據的分析，常見的數據分析集如下：

意向性分析(intention-to-treat population，ITT)：即所謂的ITT分析，該分析集納入了所有随機化後的患者。這裡需要注意的是，如果某患者随機到了A組，那後續的ITT分析該患者必須一直在A組，哪怕他接受的是B組的治療，或者沒有接受任何治療。這看起來有點匪夷所思。其實，這樣做最重要的目的就是保持兩組之間的基線特點均衡可比，通過随機化，将除了研究因素以外的其他變量完全均衡和匹配掉，從而充分觀察幹預效果，而astreated 集則是根據患者實際接受的治療進行數據分析。對于單臂研究，ITT的概念通常并不經常涉及，一般情況下是指所有入組的患者(一般以簽署知情同意書為依據)。

全分析集(full analysis set， FAS集)：是ITT集的子集，部分研究稱為修訂後ITT(modifiedITT，mITT)分析，他是指對所有随機化受試者的數據做最少和公正的剔除之後所得到的數據集，保持原始數據集的完整性，減少偏倚，但是目前缺乏有關這一問題的共識。在ICHE9中，描述了隻有在一些特定的原因下，可能導緻受試者被排除在全分析集之外，包括(1)不滿足主要入排标準；(2)沒有用過一次藥；(3)在進行随機化後沒有任何數據。FAS可以作為主要分析集。

符合方案集分析(per- protocol analysis，PP集)：是FAS集的一個子集，指受試者在入排标準、接受治療、主要指标測量等方面不存在嚴重方案違背，它隻對依從了幹預措施的研究對象進行分析。個人認為，FAS集與PP集不存在太大的差異，因此，很多研究将FAS分析或PP分析二選一，與ITT分析一起報道。

ITT分析與PP分析/FAS分析有何差異呢？我們知道，PP分析/FAS分析剔除了早期失訪的患者，而這部分患者的療效通常來說較差，即依從性差的研究對象往往有着較高的結局事件發生風險，因此ITT分析的結果一般偏于保守，而PP分析/FAS分析偏于樂觀，為什麼會這樣呢？舉個例子：如某患者A入組後，接受治療藥物15天後撤回知情同意書，退出試驗，那麼這例患者可以納入ITT分析，而在FAS分析時則可能被排除，因為患者無任何可用的療效數據，而退出的原因是什麼呢？我們知道，如果一款藥物能迅速改善患者症狀且未出現嚴重不良反應，患者退出臨床試驗并不符合邏輯，通常，這部分患者退出臨床試驗的原因有二：其一是不良反應太大，難以繼續堅持，其二是短期内症狀緩解不明顯，患者喪失信心，前者有可能導緻頻繁給藥中斷、延期甚至永久性終止，後者則提示有可能缺乏早期客觀響應，而這這些因素均可能影響後續的療效，這就是為什麼說依從性差的研究對象往往有着較高的結局事件發生風險的原因。因此，研究通常會将兩者同時報道。而對于一項設計嚴謹、執行質量較高的臨床試驗來說，ITT分析和PP分析/FAS分析不會有太大的差異，因此，所得結論可以互相驗證。如果兩者之間差異較大，則需要仔細尋找原因。

需要特别注意的是，如果将患者從某個分析集中剔除，一定要有充分的理由，一般是由研究者、申辦方及統計師商議好共同決定，且對于盲法設計的研究，一定是在揭盲前，揭盲前，揭盲前(重要的事情說3遍)，因為揭盲後對數據的修改有操縱數據的嫌疑，一般會受到監管部門的質疑(NEJ-009研究慘痛的教訓是不是還在眼前)。

總之，撰寫系統的統計分析計劃是臨床試驗不可缺少的重要部分，是客觀評價藥物療效及安全性的前提，同時也是保證項目不“爛尾”的重要保障。如果沒有提前制定的統計分析計劃，那麼我們可以通過修改主要研究終點、修改分析人群、改變統計分析方法等得到想要得到的任何結果，但顯然，這樣的結果并不可靠。

PS：小張作為臨床醫生，并非專業統計人員出身，文章也主要是面向臨床醫生的科普性文章，很多是自己粗淺的理解。如有纰漏，歡迎專業人士批評。

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