1,4-二羰基化合物是當代有機合成和化學工業中非常重要的合成子，2,3-取代1,4-二羰基結構單元廣泛存在于天然産物、藥物和生物活性分子中（圖1A）。相比于發展成熟的手性1,3-或1,5-二羰基化合物的制備方法，手性1,4-二羰基化合物，尤其是2,3位碳具有手性的1,4-二羰基化合物的合成仍十分具有挑戰性。目前，在合成該類化合物的衆多方法中，最常用的是通過氧化偶聯或基于烯醇烷基化反應的極性反轉策略來直接構建1,4-二羰基化合物的C2-C3鍵（圖1B）。這兩種方法都以兩種羰基化合物為原料，同時需在底物中引入手性基團，前者尚無法控制産物的立體構型（非對映和對映選擇性），後者僅能将産物的相對構型（非對映選擇性）控制在中等水平，并且存在着底物範圍窄、合成繁瑣、官能團兼容性差等諸多不足。因此，發展一種行之有效的方法實現2,3-碳手性1,4-二羰基化合物的立體選擇性合成具有十分重要的理論意義和實際應用價值。

圖1. 2,3位碳具有手性的1,4-二羰基化合物的制備。圖片來源：Science

近日，奧地利維也納大學的Nuno Maulide教授（點擊查看介紹）課題組通過一種可擴大規模、具有普适性的方法——硫鎓加速的[3,3]-σ重排策略，高效實現了2,3-取代線性1,4-二羰基化合物的立體多樣性合成。他們以商業化的手性亞砜為原料，通過兩步反應制備了手性亞砜烯烴衍生物（圖2C），該試劑與炔酰胺在Brønsted酸的催化下生成硫鎓-氧原子修飾的1,5-二烯中間體，然後經立體專一的[3,3]-σ重排反應形成1,4-羰基-硫羰基正離子中間體，最後水解脫硫得到相應的1,4-二羰基産物（圖2D）。該方法不僅可以高非對映、對映選擇性地合成各種2,3位具有兩個連續手性碳中心的1,4-二羰基類化合物，還能應用于一系列藥物和天然産物中間體的制備。相關成果發表在Science 雜志上。

圖2. 硫鎓加速[3,3]-σ重排策略實現1,4-二羰基化合物的立體多樣性合成。圖片來源：Science

亞砜類化合物具有棱錐形結構，與其他手性基團相比，至少存在三個具有明顯位阻和電性差異的配基—孤對電子、氧原子和兩個烷基、烯基或芳基取代基。當R1與R2不同時，亞砜具有光學活性。大多數亞砜（除烯丙基、苄基亞砜）的熱力學常數計算表明，亞砜的兩個對映異構體在200 ℃的高溫下才能相互轉化，借助顯著的光學穩定性，亞砜類化合物作為手性誘導輔助試劑在不對稱合成中有着廣泛的應用。此外，S-O鍵的極化使O原子帶負電荷，O原子具有一定的親核性，并能參與加成、取代等反應形成硫鎓離子中間體，繼而誘導不對稱重排反應發生。例如，早在上世紀80年代初期，美國密歇根大學的J. P. Marina教授等人就使用手性烯基亞砜與二氯代烯酮進行加成反應，生成硫鎓-氧原子修飾的1,5-二烯，随後發生立體專一的[3,3]-σ重排反應，得到1,4-羰基-硫羰基正離子中間體，硫羰基最後接受分子内親核基團進攻生成光學活性的五元環内酯産物（圖3, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7689）。盡管該過程中硫的手性可以很好地轉移到碳中心手性上，但是該反應隻适用于特定的底物，而且需要使用高活性的烯酮試劑。

圖3. 手性烯基亞砜參與硫鎓加速的不對稱[3,3]-σ重排反應。圖片來源：Top. Curr. Chem., 2007, 275, 103

圖4. Maulide課題組近期研究。圖片來源：The Maulide Group

Nuno Maulide教授課題組長期緻力于炔酰胺、亞砜、锍葉立德等試劑誘導活性中間體的重排反應、Domino反應及不對稱反應的研究（圖4）。2017年，該課題組發展了一種手性芳基亞砜與炔酰胺參與的不對稱重排反應（圖5）。反應過程中，亞砜首先選擇性地加成到由炔酰胺在Brønsted酸作用下形成的烯亞胺中間體，随後發生立體專一的硫鎓促進[3,3]-σ重排反應，最終可得到一系列高光學活性的炔烴羰基化-芳基化的産物。

圖5. 手性芳基亞砜參與硫鎓加速的不對稱[3,3]-σ重排反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 8718; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2212

從前期的工作可以看出，由亞砜引發的硫鎓[3,3]-σ重排反應會生成一類1,4-羰基-硫羰基中間體，在多數情況下，該中間體完成後續反應後會将硫原子保留在産物分子中。基于此，Maulide教授等人希望利用手性烯基亞砜與炔酰胺反應生成1,4-羰基-硫羰基中間體，并最終通過水解脫硫得到光學活性的1,4-二羰基化合物。經過系統的反應條件篩選，他們發現加入适量的水和使用噁唑烷酮修飾的炔酰胺能夠得到最佳的反應結果。

在溫和的反應條件下，作者考察了底物的适用範圍（圖7和圖8）。反應具有廣泛的官能團兼容性，可以高非對映選擇性和對映選擇性地合成一系列具有叔碳甚至季碳中心的1,4-二羰基化合物。産物的2,3位碳上取代基團可以為芳基、烷基、-CF3、F原子，并可兼容一系列對堿敏感的官能團，如酯基、氰基、酰亞胺、酮羰基、醛基、炔基和烷基氯等。

圖6. 具有手性叔碳中心的順/反1,4-二羰基化合物的合成。圖片來源：Science

圖7. 具有手性季碳中心的1,4-二羰基化合物的合成。圖片來源：Science

從具有不同烯烴構型（Z/E）和不同硫手性（R/S）的亞砜出發，他們可以高效合成1,4-二羰基化合物的全部四種立體異構體。機理研究表明，硫鎓促進的[3,3]-σ重排反應的過渡态采用椅式構象，亞砜的硫手性誘導決定産物的絕對構型（對映選擇性），亞砜的烯烴構型決定産物的相對構型（非對映選擇性/順反選擇性）。其中，高對映選擇性合成順式産物（syn）需要使用芳基-E-烯基亞砜，而高對映選擇性合成反式産物（anti）則需要使用烷基-Z-烯基亞砜（圖9）。

圖8. 影響1,4-二羰基化合物相對構型和絕對構型的決定因素。圖片來源：Science

此外，通過以上方法合成的多取代手性1,4-二羰基化合物還可進一步轉化為一系列藥物和天然産物中間體，如重要的琥珀酸類合成砌塊、基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑等（圖10）。

圖9. 多取代手性1,4-二羰基化合物的轉化。圖片來源：Science

總結

Maulide教授等人使用手性亞砜導向硫鎓促進的[3,3]-σ重排策略，簡便高效地合成了一系列光學活性的1,4-二羰基化合物，通過控制亞砜中硫原子和烯烴的立體構型，可以實現2,3位取代1,4-二羰基化合物所有立體異構體的高效合成。非常有趣的是，反應中起決定性作用的硫原子并未出現在産物分子中。該方法極大推動了手性1,4-二羰基化學的發展，在藥物合成及化學、化工等領域有着廣闊的應用空間。

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