昨天看到一篇報道，美國知名醫生和紐約時報暢銷書作者Michael Greger博士稱，下一場病毒大流行可能起源于家禽農場中的病毒傳播。

在已知的未來裡，人類可能将與病毒長存，直到人與自然達到一個新的平衡點。

一種新的技術可能是我們提升自己戰鬥力的一種方式。

目前為止，面對新冠這個人類目前的“一号流行病”，世界上百個研究團隊已開始了“疫苗競賽”。

我們今天要介紹的可能是一個最獨特的疫苗研究手段。這位科學家來自于中國科學院生物物理所，他是感染與免疫中心重點實驗室課題組長侯百東。前幾天，他首次在Boma披露了自己的研究進展。

侯百東, 中國科學院生物物理所，感染與免疫中心重點實驗室課題組長

在開啟20年橫跨中美最頂尖生物研究生涯之前，他是一位從業8年的重症監護醫生，在北京協和醫科大學跟着陳德昌教授完成了醫學博士學位。陳德昌教授是中國重症監護醫學的鼻祖，曾在北京協和醫院引入了中國第一個ICU。

最開始他的熱情是去理解我們的身體如何對抗病原體感染，可是在照顧危重的膿毒症病人時，他有很多挫折感，雖然使用很多領先的器官支持方式進行治療，他們中很多人依然去世。那種挫敗感促使他改行從事基礎科學研究。

20年裡，他的研究重點一直是去了解在病毒感染和自身免疫等複雜情況下，抗體反應是如何被先天免疫信号調節的。他也持續在世界頂尖的學術雜志發表期刊。

B細胞的3D渲染圖

疫苗的本質就是尋找抗原。

而在曆史上這是一個變化的過程。目前主流疫苗技術有四種。

最傳統的，是滅活和減活的病毒作為抗原，類似将病毒這個野獸馴化為更溫順的物種，或是直接将它制成标本。

後來，不易于體外培養的病毒，也可通過重組蛋白技術，讓病毒形成病毒樣顆粒(Virus-Like Particle, VLP)，成為安全而有效的抗原。這種方法類似于隻獲取野獸的皮毛。與最傳統的病毒疫苗相比，不需要分離獲得病毒株，隻需要根據病毒的序列，表達出大量的病毒抗原蛋白，所以它的安全性較強。然而，它通常在誘導抗體方面較弱，因此需要佐劑來增強其作用。

另外兩類，一是病毒載體疫苗，俗稱“披着狼皮的羊”，意思即是把病毒表面的蛋白，想辦法安在其他并沒有威力的病毒表面。腺病毒載體是最常用的病毒載體之一，國内外研究團隊針對本次新型冠狀病毒疫情以此方式的很多。

另一類是核酸疫苗，直接給人體注射抗原蛋白的編碼核酸，再由人體的細胞自己合成病毒的抗原蛋白，啟動免疫反應。這個過程類似“人體自己合成野獸的皮毛”。

這些比較主流的疫苗研制方案本質上，都是量身打造一個安全且能有效激發免疫系統的抗原，而使疫苗其作用的免疫系統的關鍵便是樹突狀細胞。因為，在基礎免疫學來看，免疫激活需要三個基本步驟：

樹突狀細胞(即DC)，通常被認為是我們免疫系統的“決策者”。樹突狀細胞(即DC)，通常被認為是我們免疫系統的“決策者”。他們決定在遇到抗原時，免疫細胞應采取哪種反應：

如果是病原體，它告訴CD4 T細胞(下圖2右邊)激活，而這将幫助B細胞分泌抗體，并幫助CD8 T細胞殺死感染的細胞。

而如果抗原是一種自身成分，它們将指示調節性T細胞(Regulatory T Cell，下圖2左邊，對，它就是一個警察~)使任何不适當的免疫反應平靜下來。

一個重要的原因是樹突狀細胞不僅可以吸收并呈遞抗原，而且還因為它們表達了一組固有的免疫受體，例如Toll樣受體（TLR，如上圖1長在DC肚子上那個東西），可以識别病原體上的分子模式。

Toll樣受體

這些受體可以向樹突狀細胞發出信号，指示存在病原體。

因此，目前所有的疫苗都将樹突狀細胞定位為激活免疫反應的疫苗。

樹突狀細胞(DC)的3D渲染

但是現實世界遠比模型本身更複雜。

首先，DC并不是唯一可以呈遞抗原并表達TLR的細胞。B細胞也可以。

長期以來，TLR在B細胞中唯一已知的功能是促進自身抗體的産生，從而導緻自身免疫性疾病，例如SLE。似乎沒有其他作用。

而這種現象則導緻了他的一個強烈的困惑：免疫系統進行了如此漫長的進化過程難道隻是為了給我們帶來麻煩嗎？

通常困惑也可以導緻eureka moment。

全身性紅斑狼瘡：臉頰上的蝴蝶形皮疹。通常促使免疫系統産生自身抗體攻擊自身細胞和組織，導緻發炎

2009年，侯百東試圖用含有核酸的VLP免疫小鼠。作為病毒的遺傳物質，核酸也可以激活TLR。

在這種情況下，B細胞TLR在促進抗體反應中作用巨大。但是，如果使用了一個空的VLP，則沒有作用。這說明B細胞的TLR功能僅用于抗病毒反應。

左邊就是空的VLP；右邊則是含有核酸(RNA)的VLP，但隻有右邊含核酸的VLP，B細胞TLR在促進抗體反應中作用巨大

為什麼不選擇其他蛋白質抗原？一個簡單的答案是，這可能與避免自身免疫有關。換句話說，如果B細胞TLR可以促進對任何蛋白質抗原的抗體反應，那麼我們可能會患上更嚴重，更常見的自身免疫性疾病。

而在最近的研究裡，他弄清楚了為什麼B細胞TLR功能對于抗病毒抗體反應如此重要。

面對病毒感染，B細胞成為主要的決策者。他們将積極募集和激活T細胞，并獲得幫助以促進自身産生抗體的功能，并成為提供持久免疫保護的記憶細胞。

而我們上面那個經典的三大步驟就變成了如下：

這項發現對于開發新冠疫苗具有重大的意義。當前的疫苗開發都針對樹突狀細胞，而現在，可能有一種靶向B細胞以誘導免疫反應的新方法。而作為天然的抗病毒機制，它具有許多重要的内在優勢。

必須使抗原看起來像病毒，一種方法是将冠狀病毒刺突抗原與内部核酸一起置于VLP的表面。這種抗原為病原體樣抗原。

最左邊就是内部含有核酸的VLP，中間那個則是冠狀病毒抗原，最後形成了新型的病原體樣抗原

當然，真正有壁壘的疫苗的制造工藝。

首先，這将是一種非常有效的疫苗。确實，在過去一兩個月的小鼠免疫實驗中，發現這種疫苗在2周内誘導的抗體滴度比摻有常規佐劑的刺突抗原高1000倍。

其次，這種疫苗幾乎不會引起不良反應。除了因為它主要針對B細胞，還在于它不需要任何其他佐劑，因此隻引起最小的炎症反應。

另一個優勢是其高成本效益。這是由于它促進抗體反應的強大作用，因此可以大大節省抗原劑量，從而降低了成本。

還有它的高适應性，由于抗原和疫苗平台是分開制備，如果病毒中發生逃逸突變，則可以快速表達新抗原來制備新疫苗。

新冠病毒已經席卷全球，很多專家亦預測北半球秋冬之際，還會再次卷土重來。據估計，幾年内需要對64億人進行免疫接種，這意味着每年有超過10億的人需要疫苗。

好的疫苗不僅應有效，而且還必須安全，易于生産且價格便宜。

而這種疫苗的優勢可能有助于滿足全球對遏制新冠疾病大流行的需求。

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