概 述

藥物的溶解度和溶解速度在藥物制劑的設計、 制備、質量控制中具有重要的意義,也是直接影響藥物體内吸收與生物利用度的重要因素。在液體制劑 中,特别是多溶質溶液劑中,有必要了解溶質的溶解特性及一般藥用溶劑的性質。

藥物的溶解度和溶解速率是選擇溶劑、制備均相和非均相液體制劑時需要關注的首要問題。每一種藥物在一定的溶劑中均有各自的溶解度,許多藥物在常用溶劑中的溶解度已被收載在藥典中或其他參考書中。

溶解度

溶解度(solubility)系指在一定溫度與壓力下,物質在其飽和溶液中的濃度,即為物質在一定溶劑中的溶解度。溶解度是反映藥物溶解性的重要指标。

溶解度常用一定溫度下100g溶液(或100ml溶液)中溶解溶質的最大克數來表示。也可用物質的摩爾濃度 mol/L表示。各國藥典一般用一定溫度(多為25℃)下1g藥物溶于若幹ml溶劑來表示相對溶解度。

藥物的溶解度分為特性溶解度和平衡溶解度。特性溶解度(intrinsic solubility)是指物不含任何雜質,在溶劑中不發生解離或締合,也不發生相互作用時所形成的飽和溶液的泌度。特性溶解度是藥物的重要物理參數之一,尤其是對新化合物而言更有意義.實際工作中,要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的。所以,一般情況下測定的溶解度多為平衡溶解度(equilibrium solubility),也稱表觀溶解度(apparent solubility)。

影響藥物溶解度的因素

1、分子結構 藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間的作用力,則藥物 的溶解度小;反之,則溶解度大。

為了增加藥物的溶解度,可将有機弱酸、弱堿藥物制成可溶性鹽,如将生物堿加酸制成可溶性鹽類,可增加其在水中溶解度。在難溶性藥物分子中引人親水基團,可增加其在水中的溶解度。如維生素K3,不溶于水,分子中引入-SO3HNa,維生素K3,亞硫酸氫鈉可制成水溶性注射劑。

2、多晶型 同一化學結構的藥物,由于晶型不同,導緻晶格能不同,藥物的溶解度、溶解速度也不同。而無定形藥物,因無晶格束縛,溶解度和溶解速度較結晶型大。例如維生素B2有三種晶型,在水中溶解度分别為:I型,60mg/L;II型,80mg/L;Ⅲ型,120mg/L.因此,可選擇溶解度大的藥物晶型制備液體制劑,并在制備和貯存過程中防止晶型的轉變。

3、粒徑 難溶性藥物的粒徑大于2000nm時,粒徑對溶解度幾乎無影響,但粒子小于100nm時,溶解度随粒徑減小而增加。Ostwald-Freundlich 方程描述了難溶性藥物的溶解度與粒徑之間的定量關系。因此,可通過減小粒徑至一定範圍内來增加難溶性藥物的溶解度。

4、溶劑化作用 藥物在結晶過程中,溶劑分子進入藥物晶格形成溶劑化物。由于結晶結構的改變而影響晶格能,在多數情況下,藥物的溶解度和溶解速度按水合物<無水物<有機化物的順序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度為100mg/L,無水物溶解度為390mg/L,戊醇溶劑化物溶解度為800mg/L。

5、溫度 溫度是決定藥物溶解度和制備溶液時的一個重要因素。溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱(△AHs>0),還是放熱(△AHs<0)。當△AHs>0時,溶解度随溫度升高而升高;如果△AHs<0時,溶解度随溫度升高而降低。

溶解度與溫度關系式為：

式中,S1,S2分别為溫度T1和T2下的溶解度;△AHs為溶解焓,J/mol;R為摩爾氣體常數。若已知溶解焓△AH.與某一溫度下的溶解度S1,則可由式(2-1)求得T2下的溶解度S2。一般情況下,藥物的溶解是一個吸熱過程,因此,升高溫度有利于增大藥物的溶解度。

6、pH 多數藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類,這些藥物在水中溶解度受pH影響很大。若已知藥物的pKa和特性溶解度S0,對于弱酸性藥物,可由式(2-2)計算不同pH下的表觀溶解度S,亦可求得藥物開始沉澱析出時的pH,以pHm表示,即溶液pH 低于pHm時,弱酸性藥物遊離析出。

對于弱堿性藥物,可由式計算表觀溶解度S、pHm溶液pH高于pHm時,弱堿性藥物遊離析出。

因此,對于有機弱酸、弱堿類藥物,溶液的pH對藥物的溶解度影響較大。

7、同離子效應 若藥物的解離型或鹽型是限制藥物溶解的組分,則溶液中相關離子的濃度則可影響藥物的溶解度。通常向難溶性鹽類飽和溶液中加入含有相同離子的化合物時,其溶解度降低,稱為同離子效應(common-ion effect)。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

增加藥物溶解度的方法

液體制劑藥物溶液的濃度取決于藥物劑量和給藥總量的要求。有些情況下,難溶性藥物的溶解度不能夠滿足藥物制劑濃度的要求,則需采取适宜的方法增加藥物的溶解度。

增加難溶性藥物溶解度的方法有加人增溶劑和助溶劑、使用混合溶劑、制成可溶性的鹽、對藥物的化學結構進行改造等。随着新理論、新技術的發展,增加藥物溶解度的新方法也在不斷出現。

1、加人增溶劑 增溶(solubilization)是指表面活性劑在水中形成“膠束”,增加難溶性藥物在水中溶解度的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑。被增溶的物質稱為增溶質。

每1g增溶劑能增加增溶質溶解的克數稱為增溶量。用于口服制劑和注射劑所用的增溶劑大多屬于非離子型表面活性劑,常用的有吐溫類、聚氧乙烯蓖麻油等。如氯黴素在水中的溶解度為0.25%(W/W),加入20%吐溫80後,溶解度可增大到50%(W/W)。

2.加入助溶劑 助溶(hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、複鹽或締合物等,以增加藥物在溶劑(主要是水)中的溶解度,這第三種物質稱為助溶劑(hydrotropy agent) . 如碘在水中溶解度為 1:2950, 如加适量的碘化鉀 ,可明顯增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的水溶液,其中碘化鉀為助溶劑,增加碘溶解度的機制是碘化鉀(KI)與碘(I2)形成分子間的可溶性絡合物 KI3。咖啡因與助溶劑苯甲酸鈉形成苯甲酸鈉咖啡因,溶解度由1:50增大到1:1.2。

常用的助溶劑表：

3、使用混合溶劑 為了提高難溶性藥物的溶解度,常常使用兩種或多種混合溶劑,在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時,藥物的溶解度出現極大值比在單純溶劑中的溶解度都大,這種現象稱潛溶(cosolvency)。

這種混合溶劑稱為潛溶劑(cosolvent).如甲硝唑在水中的溶解度為10%(W/V),而在水-乙醇混合溶劑中,溶解度提高5倍。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。與水能形成潛溶劑的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。

潛溶劑能提高藥物溶解度的主要原因是:混合溶劑的介電常數、表面張力、分配系數等與溶解相關的特性參數發生了變化,使其與溶質的相應參數更相近的結果,這也遵循“相似相溶”的原理。

4、固體分散技術溶性藥物與适宜載體可以形成固體分散體(solid dispersion),曲于載體材料的抑晶作用,此時藥物以微晶态,無定形态、膠體分散态或分子分散态存在,具有很大的分散度,可增大藥物的溶解度。如西沙必利-HPMC固體分散體,藥物以無定型形式存在于固體分散體中,與西沙必利原料藥相比,固體分散體中藥物在人工胃液、水和人工腸中的溶解度分别提高了239.4%,132.6%和117.9%。

5、包合物技術 難溶性藥物以分子狀态被包裹于包合材料的空穴中,具有很高的分散性,從而使藥物得到增溶。常用的包合材料為B-環糊精及其衍生物。如将難溶性藥物槲皮素與羟丙基-B-環糊精制成包合物, 包合後槲皮素的溶解度由 0.0392mg/ml 增加到34.27mg/ml,溶解度提高了874倍。

溶解速度

溶解速度(dissolution rate)是指在一定溫度下,單位時間藥物溶解進人溶液主體的量,溶解速率取決于溶劑與溶質分子之間的引力及溶質分子在溶劑中的擴散速率。

藥物的溶解過程包括兩個連續的階段,首先是溶質分子從固體表面溶解形成飽和層,然 後在擴散作用下經過擴散層,再在對流作用下進入溶液主體内。固體藥物的溶解速度主要受擴散控制,可用Noyes-Whitney 方程表示：

式中,dC/dt為溶出速度;D為溶質在溶出介質中的擴散系數;S為固體的表面積;V為溶出介質的體積;h為擴散層的厚度;Cs為溶質在溶出介質中的溶解度;C為t時間溶液中溶質的濃度。

影響藥物溶解速度的因素

根據 Noyes-Whitney 固體的表面積、溶質在溶出介質中的溶解度及其擴散情況、溶出介質的體積等都會影響藥物溶解速度。

1、固體的表面積 固體藥物的粒徑越小,孔隙率越大,表面積越大,藥物的溶解速度越快。所以通過微粉化藥物、加入潤濕劑改善藥物的分散度,有利于提高難溶性藥物的溶解速度。

2、擴散系數 藥物在溶出介質中的擴散系數越大,藥物溶出速度越快。在溫度一定的條件下,擴散系數大小受溶出介質的黏度和藥物分子大小的影響。

3、擴散層的厚度 擴散層的厚度愈大,藥物溶出速度愈慢。可通過攪拌,減小擴散層的厚度,加快藥物溶出速度。

4、溶出介質的體積 溶出介質的體積小,溶液中藥物濃度高,藥物溶出速度慢;反之,則藥物溶出速度快。

5、溫度 溫度升高,藥物溶解度Cs增大,擴散增強,黏度降低,藥物溶出速度加快。

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