季碳中心廣泛存在于多種天然産物及生物活性分子中，因此發展高效合成季碳中心的新反應就顯得非常重要。由于季碳中心位阻極大，所以構築季碳中心并不容易；當該季碳為手性中心時，高立體選擇性地構建該季碳中心就更為困難；如果利用手性催化而非當量手性輔基來誘導季碳立體中心的生成，那麼困難度再上一層樓。從逆合成角度來講，利用簡單易得的消旋三級碳親電試劑和碳親核試劑為原料，通過手性催化來構築季碳中心是最簡單直接的合成方案（圖1a），目前僅有的幾個例子都是通過碳-鹵鍵的異裂實現的，通過自由基中間體來構築季碳手性中心的例子卻鮮有報道。和三級碳正離子相比，三級碳自由基有許多優點，比如它們可以在溫和的條件下産生，同時可以避免許多副反應（如消除反應、重排反應等）。

鑒于羰基α位季碳立體中心存在于許多重要分子中且可以轉化為其他官能團，因此有關羰基α位季碳中心的研究最多。然而，傳統的方法往往利用羰基化合物為親核試劑，相比之下，利用羰基化合物為親電試劑的報道卻寥寥無幾。2010年，美國加州理工學院的Gregory C. Fu教授課題組報道了二級羰基α-溴化物為親電試劑、烯基锆為親核試劑來構築手性叔碳中心的偶聯反應（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5010–5011）。在此基礎上，作者設想能否用烯基锆試劑親核試劑與三級羰基α-溴化合物進行偶聯，這樣的話就能構建季碳立體中心。近日，他們在Nature Chemistry上報道了鎳催化的消旋三級鹵代物（親電試劑）與烯基锆試劑（親核試劑）的不對稱合成，構建了一系列手性季碳中心（圖1b）。需要指出的是，上海交通大學的張萬斌教授課題組前不久也發展了一個類似的利用烯基硼酸酯為親核試劑來構建手性季碳中心的偶聯方法（CCS Chem, 2019, 1, 623–631）。

圖1. 研究背景及該文工作。圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者選用了環狀的三級溴代物為親電試劑、烯基锆為親核試劑進行反應（圖2）。經過一系列條件優化，作者發現當利用NiCl2 glyme (0.5 mol%)為催化劑、(S)-L1 (0.6 mol%)為配體、1,4-dioxane為反應溶劑在室溫條件下反應24 h，能以88%的收率、98%的e.e. 值生成目标産物1 （entry 1）。為了評估不同條件對該反應的影響，作者開展了一系列對照實驗。在無鎳催化劑參加的條件下，反應幾乎不能發生（entry 2）。在無配體參與的條件下，偶聯反應雖然能進行，但是産率大大降低（entry 3）。另外，不同的配體對該反應的影響極大：當把最優配體L1分别換為其它含氮配體L2、L3、L4時，反應産率都大大降低（entry 4-6）。在該反應的最優條件下，烯基锆試劑的用量為1.2當量，當把該用量減為1當量時，反應的産率稍稍降低，但是e.e. 值不變（entry 7）。當把反應時間由24 h降為12 h時，反應産率和e.e. 值幾乎無變化（entry 8）。作為Fu課題組發展新反應的一個标準操作，當向反應中加入微量水和空氣時，雖然反應的e.e. 值無變化，但是反應産率卻有所降低（entry 9-10）。降低催化劑的用量會降低反應效率（entry 11-13）。當把溴親電試劑換為氯親電試劑時，反應幾乎不能進行（entry 14）。

圖2. 環狀鹵代物不對稱偶聯反應的條件優化。圖片來源：Nat. Chem.

在确定了最優反應條件後，作者對該反應的底物範圍進行了研究（圖3）。對于烯基锆試劑而言，烯基另一側可以為一級碳（1）、二級碳（2）、三級碳（3）、TMS（4）、雙鍵取代基（5）、芳基取代基（6）以及雜環取代基（7、8）。除了碳取代基，其他雜原子取代基也能耐受該反應，例如氧原子（9-14）、氯原子（15）、溴原子（16）及硫原子（17）。對于環狀三級溴代物而言，環外取代基可以為一級、二級碳取代基（18-23）；對于環狀酰胺而言，氮原子上的保護基除了PMP外，還可以為一般的碳保護基（24-26）。除了環狀酰胺，環狀内脂（27-29）、苯并五元碳環（31-33）、五元共轭烯酮（34-35）以及含氟的苯并六元碳環（36-37）都能高效地參與該反應。值得強調的是，絕大多數底物的e.e. 值都在95%以上，産率中等到優秀（44%-90%）。

圖3. 環狀鹵代物底物範圍。圖片來源：Nat. Chem.

随後，作者探索了鍊狀三級鹵代物的反應情況（圖4）。需要指出的是，對于鍊狀三級鹵代物，該反應似乎隻能對含有兩個吸電子基團的鹵代物适用。由于兩個吸電子基團的存在，α-三級溴代物往往活性極高而不便于控制，所以作者選擇了α-三級氯代物作為模闆底物。經過一系列條件優化，作者發現鍊狀三級氯代物和烯基锆試劑在NiCl2glyme (2.0 mol%)為催化劑、(R, S)-L2 (2.4 mol%)為配體、ZnF2（0.2 equiv）為Lewis酸、DME為反應溶劑的條件下于0 ℃下反應24 h，能以92%的收率、94%的e.e. 值偶聯生成目标産物38 （entry 1）。對照實驗表明，在無鎳催化劑參加的條件下，反應幾乎不能發生（entry 2）。在無配體參與下，偶聯反應仍能進行，産率為76%（entry 3）。在無ZnF2的條件下，反應的産率和e.e. 值均有所降低，分别為64%和90% （entry 4）。當把最優配體L2換為L1時，反應産率降為26%，立體選擇性則直接翻轉（entry 5）。這些結果充分說明了環狀底物和鍊狀底物的反應活性不同。當反應溫度由0 ℃升高為室溫時，反應産率和e.e. 值都相應降低（entry 6）。當溶劑由DME換為1,4-dioxane時，反應的産率和e.e. 值也都相應減少（entry 7）。類似的，當把最優配體換為L5和L6時，反應産率和e.e. 值都遜于最優條件（entry 8-9）。

圖4. 鍊狀鹵代物偶聯反應優化。圖片來源：Nat. Chem.

在确定了最優反應條件後，作者對鍊狀氯代物參與偶聯反應的底物範圍進行了研究（圖5）。對于鍊狀氯代物而言，該反應似乎僅能對同時含有酯基和氰基的三級氯代物使用。在固定三個取代基中的兩個後（即酯基和氰基），第三個取代基可以為一級和二級碳取代基（38-45）。同時，該反應也能耐受多種官能團，例如氧原子（46）、TBS保護基（47）、縮酮（48）、酯基（49）、氰基（50）、氟原子（51）、氯原子（52）以及酰亞胺（53）。此外，底物中的酯基部分可以為甲基酯（54）、苄基酯（55）、叔丁基酯（56-57）和酚酯（58）。對于烯基锆試劑而言，該反應和環狀溴代物的使用範圍類似，常見的烯基锆都能被兼容（59-69）。同樣需要強調的是，鍊狀氯代物參與偶聯反應的e.e. 值都在90%以上，産率中等到優秀（34%-93%）。

圖5. 鍊狀三級鹵代物底物範圍。圖片來源：Nat. Chem.

為了研究該反應的機理，作者進行了如圖6所示的對照實驗。當選用含有一個雙鍵的三級溴化物在标準條件下進行反應時，得到了一對消旋的非對映異構體（比例為1.2 : 1）。當使用該三級溴化物在自由基條件下與三丁基錫氫化物進行反應時，也得到了一對消旋的非對映異構體（比例為1.4 : 1）。相似的反應結果證明了該反應極有可能也經過了自由基中間體A及B。

圖6. 反應機理研究。圖片來源：Nat. Chem.

為了進一步研究該反應的合成應用價值，作者對反應産物進行了衍生化（圖7）。在氧化條件下，6中的PMP可以被脫保護形成70（收率：80%）；在氫氣還原條件下，6中的烯基雙鍵可以被還原得到71（收率：96%）；在氫化鋁锂還原條件下，6中的内酰胺基團可以被還原為胺72（收率：97%，圖5a）。此外，鍊狀産物38中的酯基可以在堿性條件下水解為羧酸73（收率：86%，圖5b）；在氫氣還原條件下，38中的雙鍵可以被還原為76（收率：90%）；在LiBH4還原條件下，38中的酯基可以被選擇性還原為醇74（收率：80%）；通過控制還原條件，38中的氰基也可以被選擇性性地還原為75（收率：72%）。随後，作者應用該偶聯反應，通過簡單的原料合成了中間體77和79（分别為天然産物(-)-Eburnamonine和Madindoline A的合成前體），進一步顯示了該反應在天然産物合成中的應用價值（圖5c和5d）。

圖7. 産物的合成應用。圖片來源：Nat. Chem.

總結

在這篇文章中，Gregory C. Fu教授課題組報道了一個鎳催化的烯基锆試劑和三級鹵代物的不對稱合成反應，高效地構築了羰基α位手性季碳中心。該反應條件溫和，催化劑用量低，能兼容不同的羰基官能團，同時所有産物的e.e. 值都在90%以上。對于鍊狀和環狀底物，反應的最優條件稍有不同。機理研究表明該反應可能經過了一個自由基中間體。考慮到該方法的易操作性、原料的簡單易得性以及羰基α位季碳中心的重要性，可以預見該方法将會在有機合成中得到廣泛應用。

Quaternary stereocentres via catalytic enantioconvergent nucleophilic substitution reactions of tertiary alkyl halides

Zhaobin Wang, Ze-Peng Yang, Gregory C. Fu

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-020-00609-7

（本文由波紋供稿）

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