先天免疫系統，是宿主免疫的重要組成部分，由物理屏障、各種吞噬細胞、細胞因子、幹擾素和ISG組成，它們提供一線防禦機制，并觸發針對許多病毒感染的特異性和強大的适應性免疫。

乙肝模式識别受體，如Toll樣受體，均屬于外源性傳感器

然而，大多數病毒已經進化出有效機制，進而逃避固有免疫系統并建立感染。目前，基于這項研究發現而開發靶點包括Toll樣受體（TLRs）、維甲酸誘導基因I（RIG-I）、核苷酸寡聚結構域（NOD）樣受體（NLRs）和黑色素瘤分化相關基因5（MAD5），它們都是模式識别受體（PRRs），均屬于外源性病原體的主要傳感器。

随着乙肝病毒在HBV動物模型的深入研究，研究發現，HBV感染不會誘導肝内IFN/ISG反應，這說明HBV作為隐性病毒，在早期感染誘導時可忽略固有免疫反應。因此，科學家在HBV感染細胞中PRRs，可能無法檢測到HBV。日本科學家最近研究發現，HBV對肝細胞上的PRRs是不可見的，而體外數據和嵌合小鼠模型數據表明，弱到中度的IFN和ISG上調，且不會積極幹擾受感染肝細胞的固有免疫功能。

這些研究結果十分複雜，主要表明RIG在HBV感染期間誘導IFN反應，并通過阻斷HBV聚合酶與乙肝病毒前基因組RNA（pgRNA）的結合，來直接發揮抗病毒活性，從而抑制乙肝病毒複制。所以，以上已經清楚解釋了靶向免疫應答的分子，對于治療慢性乙肝患者具有很大希望，特别是那些靶向乙肝病毒感染肝細胞中PRR介導的先天性免疫，從而觸發肝髒非實質細胞的抗病毒機制。

介紹過先天免疫反應調節，我們再來了解一下TLR7激動劑。其實，我們常常聽到這個專有名詞，且不一定了解它。慢性乙肝治療藥物的其中一個焦點，就是針對PRRs的合成激動劑，比如TLRs。TLR7，在人類免疫細胞的一個子集中表達，主要是漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）和B淋巴細胞，位于内質體内，它負責識别核酸樣結構與小分子激動劑。

TLR7激活，可以導緻B細胞多克隆擴增和向産生免疫球蛋白的漿細胞分化，來支持體液反應。TLR7激活，還可以增強抗原處理與呈遞，從而增強T細胞反應，上調細胞毒性CD8 T細胞交叉啟動的關鍵共刺激分子，并可誘導産生各種細胞因子和趨化因子。在體外模型中，例如原代人肝細胞（PHH）和分化的HepaRG（dHepaRG）細胞，已經揭示了GS-9620可通過誘導IFN持續抑制HBV，而不降低cccDNA水平，以實現增強HBV抗原呈遞。

這些數據證明了，TLR7的開發焦點能夠驅動持續的免疫控制，有望實現對慢性乙肝患者的功能性治愈。來自摩洛哥和日本的5名研究人員，Sayeh Ezzikouri 、Mohammad Enumul Hoque Kayesh、Soumaya Benjelloun 、Michinori Kohara 、Kyoko Tsukiyama Kohara，對乙肝藥物開發免疫新療法給出詳細介紹，TLR7激動劑正是當前全球藥物研發關鍵靶點之一。

小番健康結語：以上對先天免疫系統動物模型和TLR7激動劑介紹，是由摩洛哥卡薩布蘭卡馬洛克巴斯德研究所病毒性肝炎實驗室病毒學組、日本鹿兒島大學獸醫聯合學院越境動物疾病中心、孟加拉國巴裡沙爾帕圖阿卡利科技大學動物科學和獸醫學院微生物學和公共衛生系、日本東京都市醫學科學研究所微生物學和細胞生物學系等研究人員共同完成并發表在2020年5月11日《Vaccines》雜志上。

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