大腦皮層是我們認知加工的控制中心。在胚胎形成過程中，許多不同類型，功能各異的神經元組成神經環路。這些神經環路驅動我們的思想和行為。

神經元示意圖

這些神經元由祖細胞按照精确的順序，依次分化而成。盡管神經科學的教科書上表明這些具體的分化過程是不可逆的，但是來自日内瓦大學的研究者們發現，事實恰恰相反。

實際上，将祖細胞移植到一個年輕的小鼠胚胎中後，這些祖細胞能夠恢複以往的技能，變得更有活力。通過證明祖細胞的可塑性，研究者揭示了大腦如何進行自我構造。從長遠角度看，這些發現為重建受損的皮層神經環路提供了新思路。這些結果最近發表在《Nature》雜志上，值得關注的是，本次的研究是在該團隊前期的工作基礎上的延續，可以借鑒學習。

文章信息

大腦皮層的神經環路是我們了解外部世界，與外部環境互動的基礎。皮層神經元和神經環路的多樣性很大程度上決定了我們思想和行為的豐富性。但是，這些不同類别的神經元是如何産生的呢？

原來，小鼠的祖細胞在每個胚胎日會生成某一特定類型的神經元。結束後，在下一個胚胎日生成另外一類神經元。上個世紀九十年代的研究發現，這種神經元分化的進程受嚴格的完成度的限制，也即，祖細胞如果要生成下一個類型的神經元，就必須忘記之前生成的神經元的類型。

Denis Jabaudon 教授

日内瓦大學醫學院基礎神經科學系教授Denis Jabaodon及其實驗室着重于研究大腦皮層的發育。從2014年開始，該實驗室陸續在《Neuron》、《Nature》、《Science》和《Cell》等頂級期刊發表研究成果。由于其工作的出色，他常被邀請寫作大腦皮層發育的綜述，比如2019年發表在《Curr Opin Neurobiol》雜志的這篇：Principles of progenitor temporal patterning in the developing invertebrate and vertebrate nervous system.

大腦皮層發育示意圖 2019

2018年的5月，Denis Jabaodon教授團隊在頂級期刊《cell》發文，提出了掌控祖細胞依次分化成不同類型的皮層細胞的時間模式。

祖細胞依次分化成不同類型的皮層細胞的時間模式 Cell 2018

進一步，在2019年的研究中，他們開始關注這些祖細胞的潛在可塑性。祖細胞成熟的規則是否是固定不變？又或者這些細胞能否在某些環境下發生時間上的逆轉，重新生成過去分化的神經元類型？

為了回答這些問題，研究者們效仿了上個世紀九十年代神經科學家的做法，将晚年的小鼠胚胎的祖細胞移植到更年輕的小鼠上。但是這次，研究者們發現了相反的結果。

他們發現祖細胞可以在新的環境中重獲新生。在本次研究中，他們通過采用更精準的細胞分離技術，因此能夠判斷祖細胞能夠像真正幹細胞一樣。一旦進入他們的新環境，這些細胞能夠重新分化，和那些沒有被移植過的祖細胞一樣。細胞所在的環境因此是重返年輕的關鍵。

此外，這些來自日内瓦的神經科學家們進一步研究了細胞重獲新生的分子機制：Wnt蛋白。以前也有研究提示Wnt信号在保持幹細胞處于不分化狀态的重要因素，但是本次實驗進一步表明，Wnt蛋白可能能夠進一步扭轉細胞成熟的進程。

另外，研究者們試圖通過把年輕的祖細胞移植到更老的胚胎中進而加速祖細胞的老化，然而這一操作并沒有成功。學術界理所當然的認為祖細胞重返年輕是不可能，但是加速它們的衰老是有可能。然而，令人驚訝的是，他們的研究發現和學術界認為理所當然的現象完全相反。人們能夠在時間上扭轉細胞的分化過程，但是不能加速它們繼續分化。

因而，祖細胞分化進程受嚴格的完成度的限制，這一根深蒂固的概念在這裡不适用（挑戰了教科書）。盡管如此，有些祖細胞并沒有表現出重返年輕的迹象，具體原因仍不清楚。

由于成年個體隻有極少數的祖細胞，那麼這些發現如何用于治療目的呢？在分化的最後階段，祖細胞變成了星形膠質細胞。這類細胞能夠在不同的各個年齡階段被保存下來。是否這些細胞，有可能能夠從星形膠質細胞轉化回去，變成祖細胞，祖細胞又重新生成由于疾病和意外導緻個體缺少的特定類型的神經元呢？

Denis Jabaudon教授團隊的工作為細胞可塑性提供了原理證明。

我們知道，神經再生一直是困擾學術界的世界難題。如果将這一現象應用到神經再生中，将會變得非常有趣，為神經科學家找到了全新的一條研究思路。

參考文獻：

1. Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1515-6.
2. Progenitor Hyperpolarization Regulates the Sequential Generation of Neuronal Subtypes in the Developing Neocortex. Cell. 2018 Aug 23;174(5):1264-1276.e15.
3. Principles of progenitor temporal patterning in the developing invertebrate and vertebrate nervous system.Curr Opin Neurobiol. 2019 Jun;56:185-193.

作者信息

作者：Aleahjing，北師大博士（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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