引言

這個年輕女孩剛滿22歲，可反複咳嗽咳痰的症狀就已伴随她長達20餘年，可以說自她嬰兒期起，咳嗽咳痰就從未離開。曾被診斷為嬰兒肺炎，先天性肺發育不全，事實果真如此嗎？随着不斷加重的病情，她的雙肺出現間質性改變，支氣管擴張合并感染，胸部CT呈現「樹芽征」，左下肺可見粟粒樣結節，是感染還是非感染所緻？是癌變的迹象嗎？「多發粟粒樣結節」是否可以作為探究真相的線索？這一例病程漫長的咳嗽之謎最終是如何揭開謎底的？也許結果能讓同道意想不到。

女孩自出生後即出現喘憋，伴咳嗽，咳白色黏液樣痰，伴鼻塞……20年間反複發作，反複抗感染，症狀始終不能明顯緩解

患者是一名22歲的安徽淮南姑娘，盡管她很年輕，但漫長的咳嗽咳痰症狀給她帶來的痛苦，從她出生以後就一直像個噩夢般糾纏着她。患者自出生後就出現喘憋，伴咳嗽，咳白色黏液樣痰，伴鼻塞，至安徽某醫院就診，被診斷為「嬰兒肺炎，先天性肺發育不全」，予抗感染、抗病毒、平喘等治療，但症狀緩解不明顯。但令她及她的親人們萬萬沒料到的是，在其後的20年間，她反複發作此類症狀，反複抗感染後，症狀始終不能明顯緩解。一直到2009年1月開始，患者自覺咳嗽咳痰加重，咳黃色膿痰，每日量約100ml，無發熱，無咯血，無呼吸困難等。至安徽某兒童醫院就診，完善纖支鏡檢查提示：支氣管黏膜慢性炎症，肺泡灌洗液抗酸染色提示陰性，胸部CT提示：兩肺間質性改變、支氣管擴張，予地塞米松片抗炎後，症狀仍然無明顯改善。

2021年9月，患者來到我院胸外科就診，完善胸部CT提示：雙側支氣管擴張伴感染，肺泡灌洗液抗酸染色及T-SPOT均陰性。10月，以主訴「反複咳嗽咳痰20餘年，加重12年」轉至我科診治。患者無特殊病史，否認結核病及密切接觸史，無藥物過敏史。個人史無特殊。未婚，家族史無特殊。

各項檢查基本無異常，抗核抗體顆粒型，抗核抗體1:100陽性，抗組蛋白抗體AHA弱陽性，是結核性疾病嗎？

患者入院後首先進行了體格檢查和檢驗檢查。體溫36.5℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血壓120/70mmHg，SPO2 99%，雙肺呼吸運動正常，觸診語顫對稱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音減低，無胸膜摩擦音。心腹、神經系統查體均未見異常。雙下肢無水腫，無杵狀指。

血常規：WBC 13.4×10^9/L，RBC 5.27×10^12/L，Hb 156g/L，PLT 342×10^9/L，中性粒細胞計數10.45×10^9/L，中性粒細胞百分比78.0%，淋巴細胞百分比16.5%。

肝功能，腎功能，心肌酶，電解質均正常。

凝血功能：D-二聚體 1.20ug/ml。

輸血前三項均陰性，腫瘤标志物均正常。

感染相關指标：CRP＜0.5mg/L，PCT 0.026ng/ml，内毒素試驗陰性，真菌D-葡聚糖陰性。

自身免疫指标：抗核抗體顆粒型，抗核抗體1:100陽性，抗組蛋白抗體AHA弱陽性。

結核相關指标：抗酸染色陰性，T-SPOT陰性。

胸部CT（圖1）：雙側支氣管擴張伴感染，結核性疾病不排外。

鼻窦CT（圖2）:雙側慢性上颌窦炎、雙側篩窦炎。

心髒超聲：心髒大小、結構功能未見明顯異常。

腹部超聲：雙腎結晶。

電鏡（圖3）：部分上皮細胞纖毛少，有纖毛缺失、短小，未見動力臂（放大1000倍）。

支氣管鏡（圖4）：氣管-支氣管炎性改變。

圖1.2021年9月胸部CT

圖2.2021年12月鼻窦CT

圖3.電鏡示部分上皮細胞纖毛少，有纖毛缺失、短小，未見動力臂（放大1000倍）

圖4.2021年10月支氣管鏡

肺内多發粟粒樣小結節，反複抗感染、抗炎、抗病毒治療均無明顯改善，以胸部影像學特點為切入點進行分析

結合患者上述檢查進行臨床特點回顧：

1、症狀：咳嗽、咳痰20餘年，加重12年。

2、體征：體溫正常，聽診雙肺呼吸音減低，可聞及Velcro啰音。

3、輔助檢查：①實驗室檢查：WBC、N%輕度升高，CRP、真菌D-葡聚糖、内毒素試驗陰性；②抗酸染色和T-SPOT陰性；③胸部CT：支氣管擴張合并感染，可見「樹芽征」，左下肺可見粟粒樣結節；鼻窦CT：雙側篩窦、上颌窦可見黏膜增厚、水腫，未見骨質破壞，右側篩窦較左側病變重；④支氣管鏡活檢組織電鏡：部分上皮細胞纖毛少，有纖毛缺失、短小，未見動力臂（放大1000倍）。

總結患者的病例特點：青年女性，自嬰兒期起反複出現咳嗽、咳痰，感染指标未見明顯升高，肺内多發粟粒樣小結節，反複抗感染、抗炎、抗病毒治療，均無明顯改善。此時診斷從何入手？團隊認為應以多發粟粒樣結節這一影像學特點為切入點進行分析。診斷思路線路圖如下（圖5）：

圖5. 診斷分析線路圖

1、感染性疾病

（1）結核分枝杆菌感染

支持點：可以表現為慢性過程，臨床症狀有反複咳痰，胸部CT可以表現為粟粒樣結節。

不支持點：患者無結核中毒症狀，如長程午後低熱、盜汗、消瘦、乏力。實驗室檢查抗酸染色陰性，T-SPOT陰性。不支持結核分枝杆菌感染的特點。

（2）新型隐球菌感染

支持點：臨床症狀有反複咳痰，胸部CT可以表現為粟粒樣結節。

不支持點：缺少新型隐球菌感染的相關病原學依據。

2、非感染性疾病

（1）彌漫性泛細支氣管炎：是一類累及雙肺呼吸性細支氣管的慢性炎症性疾病，炎症通常可累及呼吸性細支氣管全層。

支持點：本病患者合并有鼻窦炎，臨床症狀有反複咳痰，并且也符合白痰轉變為黃膿痰的特點，同時有支氣管擴張的表現。

（2）外源性過敏性肺泡炎：是易感人群反複吸入各種具有抗原性的有機粉塵、低分子量化學物質，引起的一組彌漫性間質性肉芽腫性肺病。

支持點：本病患者有咳嗽，胸部CT表現有彌漫性粟粒樣小結節影。

不支持點：患者并沒有有機粉塵吸入病史。

（3）彌漫性細支氣管肺泡癌：單純的細支氣管肺泡癌被定義為沿着肺泡結構鱗片狀擴散，沒有基質、血管和胸膜侵犯的肺癌。彌漫性細支氣管肺泡癌是肺腺癌的一個特殊亞型。

支持點：胸部CT表現為彌漫性粟粒性結節。

不支持點：腫瘤标志物均陰性，無腫瘤性疾病相關确切依據，暫不予考慮。

（4）原發性纖毛運動障礙：屬常染色體隐性遺傳，是各種遺傳性原發纖毛結構缺陷引起的纖毛功能異常，常見的是呼吸道纖毛功能異常，引起反複的呼吸道感染。

支持點：自嬰兒時期反複出現呼吸道感染症狀，抗感染無效。

（5）囊性纖維化：該病是由位于第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隐性遺傳病。

支持點：呼吸系統症狀可表現為反複支氣管感染和氣道阻塞，新生兒出生後數日内即可出現症狀。本例患者正是于嬰兒期開始出現症狀。

不支持點：未有汗液中氯化物增高，全外顯子基因檢測未找見本病的緻病基因，暫不予考慮。

（6）支擴：由于支氣管及其周圍肺組織慢性化膿性炎症和纖維化，使支氣管壁的肌肉和彈性組織破壞，導緻支氣管變形及持久擴張。

支持點：長期有咳嗽、咳痰症狀，胸部CT可見支氣管擴張、「樹芽征」。

綜合患者情況我團隊高度懷疑疾病為原發性纖毛運動障礙，嘗試通過全外顯子測序檢測某種緻病基因

由于患者自出生時就反複出現呼吸道症狀，但無發熱等其他表現，也無感染指标、結核指标、腫瘤标志物、自身免疫相關指标的明顯變化，抗感染治療無效，因此，我們逐步排除了感染性疾病、腫瘤性疾病，高度懷疑為某種遺傳性疾病所緻——原發性纖毛運動障礙。

原發性纖毛運動障礙（PCD）是一種罕見的、由于纖毛超微結構及功能異常，從而導緻纖毛運動、清除功能異常的疾病，是一種常染色體隐性遺傳或X連鎖相關的雙等位基因突變的遺傳性疾病[1]。在嚴重病例中，至少50%的患者在新生兒時期出現不明原因的呼吸窘迫，甚至需要機械通氣。最常見的症狀包括支氣管擴張、内髒轉位、不孕不育，這是一種獨特的先天性綜合征[2]。PCD的診斷有賴于多種診斷手段的綜合運用，據報道，超過40種基因的突變導緻原發性纖毛運動障礙[3-7]。

我們根據纖支鏡活檢組織電鏡下呈現纖毛短小、動力臂消失的特點，拟診為PCD，這也符合患者反複咳痰的臨床表現。為了進一步驗證，我們通過全外顯子測序，嘗試是否可以檢測出某種緻病基因。經測序，患者攜帶有CCNO緻病基因c.303C>A雜合變異以及c.248_252dup雜合變異。最終，我們診斷為原發性纖毛運動障礙。

反複呼吸道感染是PCD最常見的臨床症狀，如果治療不當，PCD肺病會逐漸發展，更好地控制症狀有賴于盡早幹預治療。據報道，PCD常見的感染微生物是是流感嗜血杆菌和銅綠假單胞菌，也有肺炎鍊球菌、金黃色葡萄球菌和非結核分枝杆菌的報告[8]。大環内酯類藥物的使用可以一定程度上改善PCD患者的呼吸道症狀，從而改善預後，但尚不明确二者之間的确切機制。但從臨床療效上看，日本有研究對PCD患者使用大環内酯類藥物，PCD患者呼吸道症狀的改善，一定程度上得益于大環内酯類藥物的免疫調節作用[9]。

該患者霧化排痰及服用阿奇黴素2個月後複查，咳痰症狀明顯好轉，咳痰次數和痰量減少，肺内病竈明顯變淡變少（圖6）。

圖6.2022年1月胸部CT

這種疾病目前的診斷仍依賴于多種測試的組合，由于報道病例數有限，又集中在兒童群體，不少臨床醫生對它認識不深，可能導緻漏診

結果水落石出，患者最終确診為原發性纖毛運動障礙。診斷依據如下：

1、症狀：咳嗽、咳痰20餘年，加重12年。

2、體征：聽診雙肺呼吸音減低，可聞及Velcro啰音。

3、輔助檢查：①胸部CT：支氣管擴張合并感染，有典型的「樹芽征」，并且在左下肺可見粟粒樣結節；②鼻窦CT：雙側篩窦、上颌窦可見黏膜增厚、水腫，未見骨質破壞，右側篩窦較左側病變重；③支氣管鏡活檢物電鏡：部分上皮細胞纖毛少，有纖毛缺失、短小，未見動力臂（放大1000倍）；④全外基因檢測：CCNO基因c.303C>A雜合變異以及c.248_252dup雜合變異，根據ACMG緻病性證據，該變異為無功能(LOF)變異，可能導緻翻譯産生的蛋白截斷或降解。

盡管結果已經明了，但我們應該從這個病例中認識到，原發性纖毛運動障礙（PCD）是一種罕見的、由于纖毛超微結構及功能異常，從而導緻纖毛運動、清除功能異常的疾病，它是一種常染色體隐性遺傳或X連鎖相關的雙等位基因突變的遺傳性疾病。CCNO被認為是一種細胞周期蛋白樣蛋白，含有兩個細胞周期蛋白盒折疊，預測其功能為可能參與細胞周期和轉錄控制的蛋白結合結構域。因為測序技術的快速發展，有學者在因氣道清除不足而患有慢性破壞性肺病的患者中鑒定出隐性CCNO突變[10,11]。據報道，CCNO突變會導緻慢性呼吸道疾病，從而導緻呼吸功能逐漸喪失[10]。

而對于原發性纖毛運動障礙的診斷，目前我們仍依賴于多種測試的組合。由于報道病例數有限，又集中在兒童群體[12-15]，使得不少臨床醫生對這一疾病認識不深，有可能導緻漏診。從這個案例中得到的經驗和體會是，基因測序技術的快速發展開拓了基因領域的探究，對臨床表型的認識也大有助益。由于PCD是一種罕見的診斷不足的疾病，雖然近年來對潛在的遺傳學和疾病機制的理解有了實質性的進展，但仍然缺乏治療的證據，需要我們進一步探讨。

參考文獻

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專家介紹

唐昊

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）呼吸與危重症醫學科主任，中華醫學會呼吸病學分會 9/10屆青委會委員，中國醫師協會呼吸醫師分會青年委員，上海市醫學會呼吸病學分會委員兼哮喘學組副組長，上海市醫學會變态反應分會委員，上海市醫師協會呼吸醫師分會委員，上海市優秀學術帶頭人，上海市曙光學者，上海市浦江人才，上海市青年科技啟明星，上海市衛生系統“新優青”，主持國家自然科學基金4項，第一作者/通訊作者發表SCI論文20餘篇，IF>10分3篇，累計影響因子95分。

黃海

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）呼吸與危重症醫學科主任醫師，全科醫學科主任；上海市醫學會呼吸病學專科分會第十一屆委員會委員、中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會會青委會委員、中國醫師協會呼吸病分會中青年工作委員會委員、上海市住院醫師規範化培訓結業綜合考核考官。主持國家、軍隊、省部級課題6項，近年來發表SCI論文15篇，發表各類論文50餘篇。參編《内科手冊》、《内科學年鑒》等專著2部。

張雲雁

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）醫師、助教，參與多項國家自然科學基金及上海市、軍隊課題，發表多篇SCI、國内核心論文，參編多部專科著作。

本文完

采寫編輯：冬雪凝；責編：Jerry

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