兒童濕疹（特應性皮炎）是一種常見疾病。濕疹（特應性皮炎）患者通常有瘙癢皮疹、血IgE增高等。規範的保濕、皮膚外用激素抗炎等治療後通常好轉。但是，很少數的兒童病情嚴重，血IgE特别高，治療反應不佳。這是怎麼回事呢？

當常見病診療不滿意時，可能需要想到罕見病

其實他們得的并非常見的濕疹。而是以IgE增高為主要特征的遺傳性免疫缺陷綜合征。它曾經被命名為“Job綜合征”。這緣于《聖經》人物約伯的相關記述：“于是撒但就從耶和華面前退去，擊打約伯，使他從腳掌到頭頂都長滿了毒瘡”(約伯記，第2章第7節)。

後來發現本病伴有血清lgE水平升高，所以被命名為：高免疫球蛋白E-複發性感染綜合征(hyperimmunoglobulin E, recurrent infection syndrome, HIES)。

目前認為，它是由Janus激酶-STAT信号通路(Janus activated kinase -signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)裡的信号轉導及轉錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)存在缺陷。所以也可以命名為STAT3缺陷病。

STAT3缺陷病有三個主要臨床征象：

1，反複的（寒冷）皮膚膿腫；

2，反複的肺炎及其他部位感染；

3，高IgE（常常≥正常上限10倍）

很少數的IgE增高是罕見病所緻

罕見疾病，确切的患病率不清楚。估計有10萬之0.2～1。男女沒有區别，非洲裔、亞裔及高加索族裔都有報道。

JAK-STAT通路的缺陷導緻T輔助細胞(T helper cell, Th)17的分化和功能受損。但現在還不清楚具體是如何同時引起發生易感染傾向、皮膚病、骨骼疾病及免疫疾病。

血清中IgE水平升高很可能是疾病的伴發異常，而非發病機制的核心。目前認為該病患者的幹擾素-γ的生成或調節缺陷促使IgE水平升高。

該病可以引起多系統病變：

1，皮膚：始于出生後的最初幾周内，為丘疹膿疱性且常結痂的皮疹，始發于面部和頭皮，并向軀幹上部/肩部和臀部蔓延。該皮疹會進展為濕疹樣、膿疱化且嚴重瘙癢的皮疹，類似于特應性皮炎。皮疹彌漫性分布，并可能産生苔藓樣變。

膿疱等感染竈是「寒冷」樣該病。一般的感染會引發局部皮膚溫度增高，有溫熱感；但該類病人的皮膚感染竈的局部溫度并不增高。

2，呼吸道感染：常有嚴重感染，但卻不發熱、感覺良好。

①慢性上氣道感染伴持續和/或反複發作的鼻窦炎、化膿性中耳炎，以及乳突炎；

②肺部感染反複發作，并可危及生命；常并發支氣管擴張、肺空洞/大泡、肺結節、支氣管胸膜瘘等肺結構性病變。這種肺結構病變又易帶來真菌、非結核性分枝杆菌等機會性感染。

3，易感染傾向：最常見金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、流感嗜血杆菌、A組和B組鍊球菌、革蘭氏陰性病原體(如假單胞菌屬)、其他真菌。

金黃色葡萄球菌：皮膚和肺部；

白色假絲酵母菌：口腔、陰道和指甲。

肺部最常見：金黃色葡萄球菌、流感嗜血杆菌；

4，特殊面容：很有意思的是，該病患者之間的面容相似度超過了患者與家人之間的相似度；

最具特征性的表現是鼻翼增寬(寬鼻底)和鼻梁增寬。其他特征包括額頭突出(前額隆起)、眼外眦距離增大及眼深凹。在嬰兒時期，即可以觀察到突出的前額、下唇和寬闊的鼻子；

患者面部和耳鼻的軟組織顯著增厚，使皮膚外觀呈面團質地，常被稱為“粗陋面容”；該特征在80%-100%的患者中明顯，并且随年齡增長而愈加突出；往往出生時沒有，2-5歲時開始軟組織增厚，在青春期後尤為突出；

粗陋面容，摘自參考2

5，骨骼異常：骨骼、牙齒異常，并出現生長發育遲滞；

①常見乳牙滞留，導緻形成雙排齒；

②骨質疏松，易發生輕微骨折；

③脊柱側凸；可見關節過度伸展。

6，淋巴瘤風險增加。

7，神經系統異常：腦部病變，導緻認知技能、視覺-感知技能、工作記憶等相對較差；

8，血管異常：有先天性異常、獲得性異常。動脈瘤、假性動脈瘤和血管炎。冠狀動脈的異常包括纡曲、擴張及局部動脈瘤。這可能帶來嚴重并發症，甚至死亡。

血管異常可能導緻猝死

最常見血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細胞增多；

1，IgE：常處于1000U/mL～50000U/mL；但也有低于或高于者。血清IgE水平與疾病的嚴重程度無關。在嬰兒期，患者的IgE水平可能極高。IgE的水平可能随着時間的推移保持穩定或下降，部分成年HIES患者的IgE水平可趨于正常。

2， 嗜酸性粒細胞計數：常在即将發生急性感染時升高。

3，其他：總IgG、IgM和IgA水平升高；補體正常；部分IgD增高等等。

導緻血IgE增高的病因有很多。因此，需要通過症狀、體征和實驗室檢測，最終明确為STAT3突變所緻。患者的臨床特征越符合，則越可能是STAT3突變相關：

• 典型面容
• 内部器官組織膿腫
• 嚴重感染
• 肺大泡
• 指(趾)甲和皮膚黏膜假絲酵母菌病
• 脊柱側凸
• 骨折

醫生在診斷時，需積極跟其他引起IgE增高的疾病鑒别。隻有這樣才能減少誤診和漏診。

1，濕疹（特應性皮炎）：都有劇烈瘙癢、IgE增高。但特應性皮炎更容易有食物過敏；而高IgE綜合征則常見有機會性感染、易見嚴重感染、器官膿腫；且有特殊面容、脊柱側凸、骨折。

2，胞質分裂作用因子8（Dedicator of Cytokinesis number 8 ，DOCK8 ）缺陷：曾經有些醫生把它歸入高IgE綜合征的另一類型。因為跟STAT3突變所緻的臨床特征很相似。如下臨床特征可能有區别：

①DOCK8 缺陷者有肝損傷。且更常見惡性腫瘤、頻繁上呼吸道感染、皮膚的病毒感染、更突出的嗜酸性粒細胞增多。它跟特應性皮炎很相似；且易有嚴重食物過敏。

②STAT3突變則更常見肺結構性病變、乳牙殘存、微小創傷的骨折，相對不易有嚴重特應性皮炎、無嚴重食物過敏。且有其獨有的：新生兒膿皮、特殊面容。

3，酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2 gene ，TyK2)缺陷：TyK2是JAK激酶家族的成員。STAT3和TyK2的缺陷均導緻Th17功能受損。因此TyK2缺陷也曾被歸入高IgE綜合征。但它似乎更少見，且臨床特征也跟STAT3突變者有區别。TyK2缺陷也易有特應性皮炎，更常見皮膚的病毒感染。

4，葡萄糖磷酸變位酶3（Phosphoglucomutase 3，PGM3）缺陷：存在IgE升高、濕疹、反複呼吸道感染、肺炎、假絲酵母菌病和膿腫。它還帶來骨髓衰竭、中性粒細胞數下降。但它沒有特殊面容。

5，鋅指紋341基因（ZNF341）異常：ZNF341基因編碼了轉錄調節因子來調控STAT3表達。這是最新發現的引起高IgE的基因異常。其特征還不了解。

6，濕疹血小闆減少伴免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）：WAS患者有血小闆減少、血小闆體積減小并可能出現瘀斑。除此之外，膿腫在WAS患者中不常見、也不會有特殊面容。

7，嚴重聯合免疫缺陷病：這是一大類疾病的組合。它們有易感染，也可以IgE增高；如行流式細胞術通常顯示T細胞數量明顯減少。

高IgE綜合征病人更易有肺大泡、特殊面容、骨骼異常等，摘自參考1

目前并無高質量的前瞻性随機對照試驗來支持我們的診療措施。更多是基于觀察性數據和臨床經驗。

1，皮膚病：濕疹樣皮炎的治療與特應性皮炎的治療相似。但不宜全身用激素、環孢素；皮膚外用鈣調磷酸酶抑制劑及光照療法。

2，預防性使用抗菌藥物：預防性使用複方磺胺甲噁唑。它可有效預防皮膚葡萄球菌感染(包括膿腫)、鼻窦炎、中耳炎，還可能預防肺炎。這點跟跟慢性肉芽腫病患者相似。而預防性抗真菌方案可參看HIV患者。

3，感染的治療：深部細菌性感染應采用全身性抗生素積極治療，也可能需要外科手術引流，且臨床醫生應警惕發生骨髓炎。口服和外用抗真菌藥物對慢性皮膚黏膜假絲酵母菌感染有效。

4，控制肺部并發症：大面積、持續的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺葉切除進行治療。但該情況很少見。或許跟預防性抗菌治療減少肺部并發症有關。

5，免疫調節治療：重組人幹擾素-γ治療可能有益。但缺乏高質量的前瞻性随機對照試驗支持。靜脈用大量免疫球蛋白治療的益處也不肯定，除非有免疫球蛋白或IgG亞型水平降低且對蛋白和/或多糖抗原的抗體反應下降。

6，針對骨骼的治療：雙磷酸鹽可以改善骨密度，但尚不肯定是否減少骨折風險。補鈣、維生素D也類似。

7，骨髓移植：可能改善患者的長期預後。但需要更高質量臨床試驗來協助判斷。

減少感染風險是關鍵。因此減少去有感染性疾病高風險地區、勤快洗手、保證潔淨的食物、飲水等有益。能否從疫苗接種裡獲益？這還不清楚。但通常建議避免接種減毒活疫苗。

參考資料：

1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）

2，Uptodate臨床顧問

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