國内肺癌領域多位權威專家詳細解答了肺癌相關内容。其中中國醫科院腫瘤醫院腫瘤内科主任王潔教授在直播中回答了肺癌基因檢測與精準治療中的一些關鍵問題。小編對直播過程中提到的臨床中關鍵的八大問題進行了摘選，為大家在臨床中遇到類似疑惑時提供參考依據。

1、對于早期患者，需要做基因檢測嗎？

王潔教授：國内有兩項輔助治療研究，一是廣州省人民醫院吳一龍教授針對1B到IIIa期患者的III期随機對照研究，另一項是天津市醫科大學腫瘤醫院王長利教授針對3A期患者輔助靶向治療的II期研究，比較EGFR突變患者術後靶向治療和化療的療效。這兩項研究都是陽性結果。吳教授的研究中，通過亞組分析，發現與化療相比，真正明顯從靶向治療受益者是IIIa期的患者，無病生存時間延長了10個月左右，王教授的研究亦獲得相似結果。所以對于EGFR突變的IIIa期患者，可以考慮使用靶向藥物做術後輔助治療。

那I~II期患者還需要做基因檢測麼？對此尚有争議。有專家認為輔助靶向治療是一種新的選擇，如果不做檢測，病人會有心理障礙，覺得失去選擇機會；如果做了檢測，臨床判斷不需要做輔助靶向治療，對患者亦無影響。所以今年更新的CSCO指南仍推薦術後病人做基因檢測。

2、複發是否需要再次活檢取樣進行檢測，以前的檢測報告是否可以指導用藥？

王潔教授：如果這個檢測已經做了一段時間，但是疾病并沒有進展，那還是可以指導治療的。

但如果疾病進展，就意味着耐藥，意味着出現了新的耐藥基因，這個時候再用疾病進展之前的基因檢測來指導就不準确了。需要再做一次檢測，無論是實體還是液體活檢，實時反映當時狀态，才能給醫生提供證據來做方案的修正。

這就是個性化治療中提到的全程化管理。10年前大家還不認可，認為做一次檢測就可以指導全程；随着對腫瘤的逐漸深入認識，尤其是腫瘤的異質性，讓我們知道腫瘤可以不斷進化和演變。随着治療不斷的篩選，敏感的癌細胞克隆被抑制掉，原來數量很少的耐藥腫瘤細胞克隆就會出現，臨床上就表現為耐藥，這個時候就要跟進實時檢測，有助于調整好的方案。

3、告上有基因突變，是否一定有藥可以用？

王潔教授：關鍵是有的突變沒有好的對應藥物。比如說，TP53是個非常普遍存在的腫瘤抑制基因。其突變就會促進腫瘤的發生。但是針對這個基因，現在沒有一個成熟的相應藥物，醫生隻能是束手無策。

還有一部分病人，确實是有基因改變，但是全世界都不知道這個改變意味着什麼，更無從談起藥物治療的問題。遇到這種情況下，醫生也隻能是望洋興歎。

所以我們看基因檢測報告，一定是看有藥物的靶基因，才能選擇相應靶向治療。否則的話我們還是要選擇傳統的治療，包括化療，或者化療和免疫治療結合，和抗血管藥物的聯合，這些都是可以選擇的治療策略。

4、為什麼有的病人明明基因突變陽性，測出EGFR這樣的突變靶點，但是用靶向藥物效果不好？一般來說有哪些可能性？

王潔教授：這是一個普遍而且很學術的問題。從臨床研究上來看，EGFR突變的患者依然有20%-30%的病人是效果不好的。這部分病人的無病進展生存時間大約是六個月，與化療不分伯仲，甚至比化療更低。現在認為這部分病人有驅動基因，但是效果不好，是因為腫瘤異質性的問題。

前面我們也談到了，腫瘤不是鐵闆一塊。可能檢測到的是EGFR突變，但還有别的突變存在。多種基因的存在，單純用一個靶向藥做治療效果就不好。這提示我們要麼聯合一些抗血管的藥物，要麼聯合化療，要麼就把多個靶點的藥物集合，看哪個是主導的，頻率高的為主，再加上另外的藥物。一旦檢測出來EGFR突變陽性，但是療效不好時，一定要具體問題具體分析。在這個基礎上再調整方案，而不能一條道走到黑。

5、安全有人複查時候發現腫瘤進展了。基因檢測以前是EGFR基因19号外顯子缺失，再次檢測沒有發現新的突變。這時應該直接換三代，還是應該加上别的療法做聯合治療？

王潔教授：我不知道他做的基因檢測套餐有多大，有沒有看到T790M或者cMET等耐藥基因的改變。如果檢測套餐足夠大，但沒有出現明确耐藥突變的話，可以考慮換二代靶向藥，因為二代藥物是更廣譜的一個抑制劑。在既往的研究裡面，如果沒有檢測到T790M耐藥突變的時候，對這種病人用二代的藥物， 其中位無進展生存期的時間大概是三個月左右。所以至少還有中位三個月的時間去喘口氣，再去做其他的檢查。

至于要不要換三代藥物，取決于是哪個部位的進展。如果顱内進展了，因為三代藥物入腦相對好一點，即使沒有檢測到T790M耐藥突變，換三代藥物是可以的。如果出現肝髒或者骨多髒器轉移，腫瘤負荷大，同時身體狀态好，還可以聯合化療。因此臨床實踐中一定要個性化地診治。

6、關于檢測基因套餐如何選擇問題。市面上肺癌基因檢測有很多不同種類，有的隻測ALK和EGFR等幾個，有的測100多個基因，也有測300-400個基因，您在臨床治療時如何選擇？

王潔教授：這是一個發展的過程。一開始隻知道EGFR，後來發現KRAS有可能是個負性調控基因，又發現了ALK融合，到現在對肺腺癌已經搞明白了70-80%的驅動基因，并且這些驅動基因絕大多數是有藥物的。對晚期患者而言，活檢樣本非常有限，隻做一個或幾個基因的檢測就會浪費時間和樣本，應該直接選擇做多個基因的套餐（Panel）。

從臨床選藥的層面，給病人做決策時，會優先考慮這些檢測所包含的基因對應有相應的、成熟的藥物可用。因為還有20-30%的突變基因沒有搞明白。如果病人有可能做免疫治療，就需要選擇比較大一點的套餐，檢查更多基因，計算突變負荷，同時亦要檢測PD-L1表達。這時候會和患者商量決定。

7、腫瘤的異質性，基因檢測裡有一個數字是豐度，這是什麼意思？這個高低需要大家關注嗎？

王潔教授：如果是針對組織标本的話，豐度代表的是含量——即基因變異在整個組織裡面占的比例。組織裡的豐度蠻有意義的。我們團隊和國際上其他的團隊都有研究，如果組織樣品中某個基因突變的豐度高，那就意味着它的異質性相對小一點，治療效果往往就會更好。

但這在血液ctDNA的檢測裡不适用。有時候豐度很低并不代表它真的很低。因為我們對ctDNA從釋放至血液、血液中的分布以及清除的整個過程不是很清楚。很多研究裡，組織裡的EGFR突變豐度高，比如20%~30%以上，但是血液裡隻有1%，所以液體活檢裡豐度并不能反映真正腫瘤裡的豐度，臨床意義有限，不用特别介意。

8、EGFR、ALK、ROS1這三個突變，很多人都挺熟悉的。除此之外，還有哪幾個基因突變是明确有靶向藥能治的？

王潔教授：cMET突變，可以選擇克唑替尼或一些新的cMET抑制劑。

RET突變，有非選擇性的RET抑制劑，比如卡博替尼；選擇性的RET抑制劑就是LOXO-292等，這些藥物目前國内外均有做研究。

肺癌裡的HER2突變，可以選擇二代藥物阿法替尼或者是吡咯替尼等，有時候西妥昔單抗單克隆抗體聯合化療亦可嘗試。

還有就是黑色素瘤裡比較常見的BRAF突變，在肺癌亦有BRAF V600E的變異，對這個突變位點，可給予曲美替尼聯合維羅非尼治療。

KRAS突變是全世界腫瘤人心中的痛。KRAS突變的發現比EGFR還要早，四十多年一直沒有有效藥物。但是最近有一些消息。比如AMG510或曲美替尼加上多西他賽，對于KRAS G12C突變也展示了一定療效。

70%-80%肺腺癌驅動基因譜已經很明白，并且相應的藥物也是越來越多，所以大家一定要有信心。鱗癌和小細胞肺癌我覺得調整研究思路走至正确道路後，也是指日可待；應在免疫治療上做更多更深入的探索，包括預測标志、耐藥等；還有抗體偶聯藥物亦值得期待。（Oncology學術在線）

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