近期，北京大學楊震教授團隊不到一月内接連在JACS上發表高水平文章，分别以15步總産率3.8%首次實現了角三奎烷類天然産物( )-Waihoensene的不對稱全合成；以22步總産率2.2%完成了含螺環天然産物(-)-Spirochensilide A的首次不對稱全合成。

( )-Waihoensene的不對稱全合成

( )-Waihoensene（1）包含一個高度擁擠的順式稠合四環母核，含有六個連續的手性中心，其中四個為連續的全碳季碳原子（C3a，C5a，C9a和C11a），1的全合成極具挑戰性。2017年，Lee等人以串聯的[2 3]環加成反應為關鍵步驟，總共18步首次合成了(±)-Waihoensene（圖1a）。

▲圖1. ( )-Waihoensene (1)的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

楊震教授團隊的合成思路如下：如圖1b所示，通過Cu-催化烯酮C的不對稱共轭加成，在二炔D的C5a處引入第一個季碳手性中心。通過二炔D的Conia-ene型反應和烯炔E的分子内Pauson-Khand反應序列，非對映選擇性地構建角三奎烷F核心中C9a和C3a的季碳手性中心。中間體G中C11a處的季碳手性中心可以通過銅介導的共轭加成反應來構建，而( )-Waihoensene（1）的不對稱全合成可以通過G中C9-C15雙鍵的非對映選擇性飽和來完成。

全合成路線如下（圖2）：烯酮2與格氏試劑反應，得到3，然後用Alexadis的方法，在3中安裝C5a手性中心，總産率61％。烯酮4經由Sakurai反應烯丙基化，随後烯烴5臭氧分解，以兩步58％的産率得到醛6。醛6與Ohira-Bestmann試劑反應并原位脫去TMS，以72％的産率得到手性二炔7。

▲圖2. 二炔7的不對稱合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，是對于帶有四個連續季碳手性中心的二酮10的合成（圖3）。用催化量的tBuOK處理7，通過Conia-ene型環化以單一非對映體的形式和83％的産率得到8。8在N2O存在下在二氯乙烷中于80 °C反應20 h，可以93％的ee和59％的産率發生Pauson-Khand（PK）反應獲得9。烯酮9的結構通過單晶予以确證。最後，Ni-催化9的甲基化反應以單一非對映異構體的形式和81％的收率得到二酮10。由于其較小的位阻，10中的C2酮基團用其相應縮酮形式選擇性保護，在催化量的TsOH存在下用2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊環處理10，以91％的産率得到11，然後進行Wittig反應，再脫縮酮化生成酮，兩步獲得12（産率69％）。

▲圖3. ( )-Waihoensene (1)的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先應用Shenvi開發的方法，在PhSiH3和TBHP存在下用催化劑Mn(dpm)3處理12，以67％的收率獲得了13，為主要異構體，其非對映異構體的産率為10％。然後，作者嘗試了Baran的條件，在PhSiH3存在下，用Fe(acac)3作為催化劑，可作為單一的非對映異構體，以75％的收率獲得化合物13。

為了完成( )-Waihoensene的全合成，作者采用了Lee的方案來安裝最後的甲基。用LiHMDS處理酮13，所得的烯醇化物與碘甲烷反應，以90％的收率得到14。在回流的甲苯中用膦葉立德進一步處理14，以100 mg的規模和90％的産率獲得産物1。合成的Waihoensene（1）的NMR譜和比旋光值與文獻中的報道的數據完全吻合，首次确定了( )-Waihoensene（1）的絕對立體化學。

(-)-Spirochensilide A的不對稱全合成

Spirochensilide A（1）是含有螺環核心、結構新穎的具有重要生物學意義的天然産物，于2015年由蘭州大學高坤教授團隊從中國特有植物秦嶺冷杉中分離得到。在生物學上，1對NO的産生有中等的抑制作用，在濃度為12.5 μg/mL時抑制率為30%，表明1可作為炎症性疾病研究的有用探針。

▲圖4. Spirochensilide A（1）的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

楊震教授團隊的逆合成分析如圖4所示，1中的螺環縮酮結構可由呋喃化合物A通過分子内氧化環化得到，A可由酮B和呋喃乙醛C以Aldol反應為關鍵步驟構建。為了在中間體B中構建一個帶有全碳季碳手性中心的環戊烯酮，作者打算利用烯炔D的PK反應構建。烯炔D源自醛E，在C8和C10處有一對相鄰的季碳手性中心，它可由環氧化物F通過半頻哪醇重排衍生而來。F可以由烯基鹵代物G通過順序的Pd-催化的Sonogashira反應和環氧化制備，而G可以通過功能化的多烯H的仿生環化反應制備。

▲圖5. 烯炔8的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成路線如下（圖5）：化合物2經Lewis酸誘導的環化可以得到在C3、C5和C10處具有三個手性中心的鹵化十氫萘3。選擇性是通過仿生環氧引發的陽離子環化和親核溴化反應經類椅式過渡态獲得的。該反應産率為90％，并可以50克規模進行。化合物3經常規的Sonogashira反應和TBS保護，以兩步88%的收率得到炔化合物4，然後用mCPBA環氧化，生成的環氧化物在BF3·Et2O（0.05當量）條件下經半頻哪醇重排，以單一非對映異構體得到醛6，收率65%。6與格氏試劑7在CeCl3的存在下反應，然後進行TBS保護，以76％的總收率得到烯炔化合物8。

▲圖6. 烯炔8的PK反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者嘗試了多種條件下的PK反應，均未觀察到所需的産物9。這可能是由于烯炔8的低反應性及其空間位阻剛性所緻。作者又制備了氯代乙炔10，但是，在不同的優化條件下，分别獲得11或12，産率為33％或67％，其結構由單晶予以确證。

2005年，Fox等人報道了一種基于環丙烯的PK反應用于立體選擇性合成結構多樣的基于環丙烷的環戊烯酮。作者也考慮到環丙烯的固有張力可以增加其在PK反應中的反應性，由于三元環可以在溫和的條件下斷開，因此作者又嘗試了安裝CD環系的替代途徑。

▲圖7. 15a和15b的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為此，作者開發了一種非對映選擇性合成烯炔14的方法，醛6與锂試劑13在-98 oC和CeCl3存在下反應，生成的仲醇被保護為TES醚，然後脫除炔上TMS，兩步以73％的總收率得到14（圖7）。作者發現當使用W(CO)3(MeCN)3作催化劑，能以30%的産率分離得到15a，同時得到其非對映異構體15b，收率30％。其他催化劑，例如Ni(COD)2/bipy或Mo(CO)3(DMF)3也可得到15a和15b，但主要得到了15b。

起初，作者試圖通過用SmI2或nBu3SnH處理15a，進行還原性環丙烷開環。但是，在這些反應條件下，15a通過16a轉化為16，可能是因為15a中雙鍵軌道與其羰基重疊比與其環丙烷軌道重合要好。對15a進行選擇性去除其TMS，生成的環丙烷參與Pd/C催化的區域選擇性加氫反應，得到酮17。17 經Li/NH3介導的區域選擇性還原開環反應，随後用二氯乙烷（DCE）非質子淬滅得到18，具有所需C13手性中心和反式并環CD環，三步收率76％。

▲圖8. Spirochensilide A（1）的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了區域選擇性地在C17- C20之間安裝反式雙鍵，18與nBu2BOTf/DIPEA反應，生成的烯醇式與TBS穩定的呋喃基乙醛19經Aldol反應得到20，為單一異構體，收率97％。優異的非對映選擇性歸因于椅式過渡态TS-A的形成，20的結構由其酯的X-射線晶體學分析證實。因此，20與2-氟-1-甲基吡啶的對甲苯磺酸鹽進一步反應，然後中性Al2O3介導的順式消除以75％的産率得到了烯酮21。21中的反式C17-C20雙鍵通過2D-NMR分析予以證實。

為了非對映選擇性地在23中生成烯丙醇，烯酮21經 Me2CuLi的1,4-加成，并将生成的酮甲基化（MeI/KH），得到帶有所需C17和C20手性中心的酮22。用LDA進一步處理22，然後與PhSeCl生成硒化物，再将其用m-CPBA選擇性氧化并用DIBAL還原，可得到23，三步總産率66%。

為了完成全合成，23首先被單線态氧氧化，然後将生成的4-氧-2-烯酸中間體在MeCN中用ClCH2CO2H處理得到24，收率88％。用TBAF·3H2O選擇性脫除矽保護基，然後DMP氧化新産生的仲醇可得到C9-酮，最後用HF脫TBS保護基，以三步87％的總産率得到目标産物1。合成的Spirochensilide A（1）的結構通過單晶予以證實，其NMR和旋光數據與文獻報道的一緻。在第一輪合成中，作者得到了超過150毫克的1。

總結

北京大學楊震教授團隊以15步總産率3.8%，首次實現了( )-waihoensene (1)的不對稱全合成。其關鍵步驟包括：Fe(acac)3/PhSiH3介導的分子内HAT反應，以及通過1）Cu-催化的不對稱共轭加成；2）Conia-ene型反應；3）Co-介導的分子内PK反應；4）Ni-催化的烷基化對具有四個連續季碳手性中心角三奎烷核的對映選擇性構建。

另外，作者以22步總産率2.2%完成了含螺環天然産物(-)-Spirochensilide A的首次不對稱全合成，其關鍵步驟包括：1）環氧化物2經半頻哪醇重排立體選擇性地産生手性醛6; 2）鎢介導的基于環丙烯的PK反應形成15a；3）單線态氧介導的糠醇23的氧化環化形成螺環縮酮結構。

撰稿人：詩路化語

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