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“生如夏花之絢爛，死如秋葉之靜美”也許是描述細胞死亡最美的句子。

上篇我們介紹了細胞死亡的分類和研究裡程碑，并介紹了5種調節性細胞死亡（RCD）方式。（詳見：一文參透細胞死亡的11種姿勢 （上篇））

本文繼續介紹其餘6種調節性細胞死亡（RCD）方式。

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目前已知的RCD類型

Entotic cell death

Entotic cell death是細胞“同類相食”的一種RCD形式，一個細胞吞噬并殺死另一個細胞，其特征是細胞内細胞結構。

Entotic cell death激活後通過LC3相關的吞噬作用（LAP）和組織蛋白酶B（CTSB）介導的溶酶體降解途徑吞噬和殺死同類細胞。

• 細胞粘附和細胞骨架重排通路（如肌動蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis誘導作用中起重要作用。

• 除細胞粘附和細胞骨架重排途徑外，其他信号分子和調節因子（如CDC42）也通過不同的機制參與Entosis的調節。

Netotic cell death

Netotic cell death是由NET驅動的一種RCD形式,其受NADPH氧化酶介導的ROS産生和組蛋白瓜氨酸化的調節。

NETosis是涉及多個信号和步驟的動态過程：

• NADPH氧化酶介導的ROS産生；

• 自噬；

• 顆粒酶的釋放和轉運；

• Cathelecidin家族多肽從細胞質到細胞核的易位。

NETosis介導組蛋白瓜氨酸化，最終導緻染色質去濃縮、核膜破壞和染色質纖維的釋放。

Lysosome-dependent cell death (LCD)

溶酶體依賴性細胞死亡（LCD），也稱為溶酶體細胞死亡，是由LMP釋放的水解酶（組織蛋白酶）或鐵來介導的一種RCD形式，其特征是溶酶體破裂。

當細胞暴露于溶酶體洗滌劑、二肽甲酯、脂質代謝物和ROS時，溶酶體破裂，繼而釋放大量的水解酶，導緻LCD的發生。

其中組織蛋白酶在LCD中起主要作用，阻斷組織蛋白酶的表達或活性可減輕LCD的發生。

溶酶體膜透化還可以在細胞凋亡、自噬依賴性細胞死亡和Ferroptosis的情況下放大細胞死亡信号傳導，從而增加了細胞死亡途徑的複雜性。

Autophagy-dependent cell death

自噬依賴性細胞死亡是由自噬分子機制驅動的一種RCD，其特征是自噬空泡化。

Tat-Beclin 1誘導自噬依賴性細胞死亡的發生，該分子是一種自噬誘導肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。該過程可以通過阻斷Tat-Beclin 1上遊的Na /K -ATP酶來抑制。

自噬依賴性細胞死亡可能在神經毒性和缺氧缺血誘導的神經元死亡中起重要作用，提示這種類型的 RCD 可能作為神經保護的靶點。

Alkaliptosis

Alkaliptosis是一種由細胞内堿化作用驅動的新型RCD。

已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9（CA9）的下調可以誘導Alkaliptosis的發生。

Alkaliptosis的具體分子作用機制仍不清楚。

Oxeiptosis

Oxeiptosis是氧自由基誘導的不依賴半胱天冬酶的新型RCD，該過程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途徑驅動。

過度活化的KEAP1可以NFE2L2非依賴性方式介導H2O2誘導的Oxeiptosis，通過KEAP1-PGAM5途徑介導AIFM1 Ser116的去磷酸化。

Oxeiptosis在人類疾病中的作用仍然未知。

2

結論和展望

盡管細胞死亡的類型“多姿多彩”，但不同的RCD途徑之間的關系仍然未知，未來需要更多的RCD研究來：

• 确定不同細胞死亡信号通路之間的相互作用；

• 确定每種類型RCD獨特的效應分子；

• 評估針對RCD的促存活機制或重編程機制；

• 研究RCD過度或缺乏在人類疾病中的作用。

參考文獻：

Tang, D., Kang, R., Berghe, T. V., Vandenabeele, P., & Kroemer, G. (2019). The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. doi:10.1038/s41422-019-0164-5

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一文參透細胞死亡的11種姿勢 （上篇）

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