哮喘是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞（如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等）及細胞組分參與的氣道慢性炎症性疾病。臨床表現為反複發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等症狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇。抗膽堿藥如異丙托溴铵、噻托溴铵是治療哮喘常用藥物之一，該類藥長期使用不易産生耐藥性，且對老年人的療效不低于年輕人，另外對有吸煙史的老年哮喘者也較為适宜。

作者：高麗麗

本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。

一治抗膽堿能藥物用于哮喘的機制是什麼？

氣道平滑肌受交感神經和副交感神經的雙重調節，交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，與β2受體結合，可引起氣道平滑肌舒張；副交感神經釋放乙酰膽堿，與M受體結合，可引起氣道平滑肌收縮和腺體黏液分泌，此外膽堿能受體活性增強是促進氣道平滑肌收縮的重要因素及緻喘息的主要原因。

呼吸道内膽堿能M受體主要有3種亞型，M1受體分布于氣道内的膽堿能神經節，其激動引起迷走神經興奮和膽堿能反射，引起支氣管收縮反應；M2受體主要分布于膽堿能神經節後纖維和交感神經末梢，具有反饋性抑制膽堿能神經釋放乙酰膽堿的作用；M3受體主要分布于氣道平滑肌黏膜下腺體、杯狀細胞、血管内皮細胞和氣道上皮細胞，其激動時可引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌。

抗膽堿能藥物通過與呼吸道膽堿能受體競争性結合，阻斷乙酰膽堿的活性而舒張氣道，還可改善肺功能，且抑制黏液腺體分泌（如減少痰液分泌）和減輕氣道高反應性。該類藥物屬于支氣管舒張劑，對中央氣道的作用強于對周圍氣道的作用，作用時間較長，但較β2受體激動劑弱，起效也較慢。

表1 異丙托溴铵與噻托溴铵解離特點和藥理特點

異丙托溴铵	噻托溴铵
解離特點	噻托溴铵與M1受體、M3受體結合後，解離緩慢可長時間起效；與M2受體結合後卻迅速解離，不幹擾其負反饋作用，抑制乙酰膽堿進一步釋放，使支氣管舒張。
藥理學特點	為低脂溶性季铵鹽，具有極性，口服不易吸收，采用霧化吸入可直接作用于氣道發揮作用。本藥難以通過跨膜轉運進入中樞神經系統，因此吸入給藥時全身不良反應少。	為季铵鹽，口服不宜吸收，食物對吸收無影響。與M受體的親和力比異丙托溴铵強10倍，對M膽堿受體的阻斷作用是異丙托溴铵的3倍，拮抗M3受體是異丙托溴铵的15倍，從M1、M3受體解離的速度較異丙托溴铵慢100倍以上，其改善通氣功能優于異丙托溴铵。

二噻托溴铵和異丙托溴铵的區别

兩種藥物代謝特點及适應證區别見表2。

表2 兩種藥物藥代動力學及适應證區别

異丙托溴铵	噻托溴铵
分類	短效	長效
起效時間	10-15分鐘	30分鐘
達峰時間	30-60分鐘	1.5小時
半衰期	3-4小時	36小時
持續時間	6-8小時	＞24小時
主要清除部位	尿排洩	主要經糞便排洩，僅有14%随尿排洩。
适應證	适于COPD相關的支氣管痙攣的維持治療，包括慢性支氣管炎、肺氣腫哮喘等。	适于慢性阻塞性肺部疾病的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴随呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。

三 抗膽堿藥物可與哪些藥物聯合？

1. 抗膽堿藥物 β2受體激動劑

本類藥與β2受體激動劑聯用具有協同、互補作用；抗膽堿藥物達峰時間較慢，不能單獨用于急性重度哮喘；嬰幼兒時期β受體發育相對不成熟，膽堿能M受體分布占優，在嬰幼兒階段阻斷膽堿受體舒張氣道效果更佳，因此抗膽堿藥物是兒童哮喘急性發作聯合治療的組成部分，如短效抗膽堿藥物(SAMA)聯合短效β2受體激動劑（SABA）用于中重度急性喘息發作時的治療。

（1）異丙托溴铵：主要用于哮喘急性發作，多與短效β2受體激動劑聯合，尤适于夜間哮喘及多痰者及AECOPD者。該藥可減輕重症哮喘者的氣喘症狀，并能減少因β2受體激動劑過量使用所緻的震顫等不良反應。對于COPD者，氣道阻塞程度較恒定，抗膽堿藥物對控制氣道張力作用強，可改善肺通氣，降低功能殘氣量。

（2）噻托溴铵：短期聯合福莫特羅，對FEV1有較大的改善，并增強對支氣管的舒張作用。

2. 抗膽堿藥物 吸入糖皮質激素

輕度COPD者的首選，也用于AECOPD者，不推薦用于COPD穩定期患者。

3. 抗膽堿藥物 β2受體激動劑 茶堿類

茶堿類和抗膽堿藥物聯用有協同作用，但茶堿類與β2受體激動劑聯用時易出現心率增快和心律失常，需慎用并适當減少茶堿類劑量，而抗膽堿藥物 β2受體激動劑 茶堿類可進一步改善肺功能和生命質量。

4. 抗膽堿藥物 β2激動劑 吸入糖皮質激素

噻托溴铵-福莫特羅-布地奈德的三藥複方制劑可用于哮喘，已在部分國家上市。

四抗膽堿藥物使用時需注意哪些？

藥物	不良反應	慎用或禁用	注意事項
抗膽堿藥物	①不良反應為口幹、咳嗽、咽喉刺激、咽炎、頭痛、頭暈、惡心、心動過速、心悸、眼部調節障礙、加重青光眼、升高眼壓、視物模糊、胃腸動力障礙、尿潴留、排尿困難、瞳孔擴大、便秘、皮膚幹燥、變态反應等。 ②本類藥可能影響中樞，損傷認知功能；或誘發Q-T間期延長。 ③使用面罩霧化吸入抗膽堿藥液可誘發急性青光眼，可能是藥液直接對眼睛的刺激作用。 ④吸入異丙托溴铵後可出現口苦和口中金屬味道。COPD者規律用本藥有心血管事件的少量意外增加的報道。	①閉角型青光眼、前列腺肥大或前列腺增生、膀胱癌頸部梗阻者慎用。 ②抗膽堿藥物抑制腺體分泌，使痰液變稠而難以咳出。故不宜用于纖毛-黏液清除功能減退、咳嗽無力的老年人。	①主要不良反應是口幹，與抗膽堿能效應有關，用藥後注意漱口，且多飲水。 ②極少數者吸入抗膽堿藥物後，可誘發支氣管痙攣，可能是早期制劑中含有的氟利昂抛射劑、防腐劑、氣霧溫度過低或對藥液過敏所誘發。

參考文獻：

[1]學綜合知識與技能[M].北京:中國醫藥科技出版社,2016:232-239

[2]重症哮喘診斷與處理中國專家共識[J].中華結核和呼吸雜志,2017,40(11):822

[3]支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應用的專家共識[J].臨床兒科雜志,2015,33(4):374

[4]霧化治療專家共識（草案）[J].中華結核和呼吸雜志,2014,37(11):807

[5]吸入型抗膽堿能藥物在圍手術期肺保護中的應用專家共識[J].中華胸心血管外科雜志,2011,27(9):513-515

[6]柳濤,蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)介紹[J].中國呼吸與危重監護雜志,2012,11(1):6-7

[7]支氣管哮喘防治指南(2016版)[J].中華結核和呼吸雜志,2016,39(9):1-6

[8]吸入抗膽堿能藥物治療兒童喘息性疾病專家共識[J].中國實用兒科雜志,2017，32(4):241-243

[9]支氣管哮喘急性發作評估及處理中國專家共識[J].中華内科雜志,2018,57(1):4-9

[10]成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識[J].中國呼吸與危重監護雜志,2012，11(2):107

[11]蔡映雲等.臨床藥物治療學-呼吸系統疾病[M].北京:人民衛生出版社,2016:53-72,171-174

[12]童榮生等.藥物比較與臨床合理選擇-呼吸科疾病分冊[M].北京:人民衛生出版社,2014:267-291

[13]劉麗宏.哮喘用藥咨詢标準化手冊[M].北京:人民衛生出版社,2017:31

[14]胡欣等.吸入制劑藥物治療的藥學監護[M].北京:人民衛生出版社,2017:8-9

,

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!

查看全部