編輯推薦：為什麼某些基因的改變隻會導緻人體特定器官的癌症？科學家們現在已經證明，來源于不同器官的細胞對癌症驅動因素中的激活突變具有不同的敏感性。

在過去的幾十年裡，胰腺癌和膽道癌的治療沒有重大的進步，至今也沒有有效的靶向治療方法。“胰腺癌和肝外膽管癌患者的情況仍然非常令人沮喪，大約隻有10%的患者存活5年，”慕尼黑工業大學醫院DKTK轉化癌症研究教授Dieter Saur說。

DKTK是一個以海德堡德國癌症研究中心(DKFZ)為中心的聯盟，該中心與德國各地大學的專家腫瘤中心有長期合作夥伴關系。

“為了發現新的治療策略，改善這些患者的預後，了解基本的基因網絡和相互作用，以組織特異性的方式驅動這些腫瘤是至關重要的。這将允許未來進行高度精确的分子幹預。”

該研究小組觀察了小鼠膽道和胰腺癌的發展，用一個含有與人類癌症相同突變的版本替換了正常的“緻癌基因”PIK3CA和KRAS。這些癌基因在肝外膽管和胰腺的共同前體細胞中的表達導緻了非常不同的結果。PI3K基因突變的小鼠大多發生膽道癌，KRAS基因突變的小鼠隻發生胰腺癌。

這是意料之外的，因為這兩種基因在兩種人類癌症中都發生了突變。随後的分析發現了基本的遺傳過程，潛在的差異敏感性的不同組織類型對緻癌轉化。

“我們的研究結果是解決腫瘤學最大謎團之一的重要一步:為什麼特定基因的改變隻會導緻特定器官的癌症?”Chiara Falcomatà是這篇文章的第一作者。“我們在小鼠身上的研究揭示了基因是如何共同導緻不同器官的癌症的。我們确定了主要角色，它們在腫瘤進展過程中發生的順序，以及它們如何将正常細胞轉變為具有威脅性的癌症的分子過程。這些過程是新療法的潛在目标。”

在小鼠身上，研究小組發現了一個基因改變的逐步過程，它推動了這些癌症類型的發展。一些協同遺傳事件過度激活PI3K信号通路，使其成為癌症。另一些則破壞調節蛋白，使其抑制癌症進展的能力失活。

“了解不同癌症類型的基因相互作用将指導未來更精确的治療決策”Günter Schneider說。“我們在小鼠身上設計特定基因改變的能力使我們能夠研究癌症基因的功能，并建立特定癌症亞型的模型。這種小鼠模型對于在臨床試驗中使用抗癌藥物之前的測試也是非常寶貴的。”

TUM的Roland Rad教授和DKTK研究員說:“我們顯示的是，癌基因的功能是不同的，這取決于組織類型和其他基因的改變。這些緻癌基因需要劫持特定組織的内在信号網絡，以允許癌症的發展。有趣的是，這種網絡隻存在于特定的組織類型中，這使得它們容易患上癌症。”

這些發現對治療幹預具有重要意義。“多種組織特異性基因相互作用驅動癌症進展的概念表明，沒有一個單一基因可以預測癌症對特定治療的反應，”Saur說。“未來，從力學上理解治療反應和耐藥性的組織特異性決定因素是關鍵，從而使精準醫療達到下一個水平。”

來源：German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)

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