作者：

杜麗榮（河北省生殖醫院）

蔣毅（重慶西南醫院）

劉湘源（北京大學第三醫院）

汪麗萍（深圳市第二人民醫院）

熊麗桂（湖北省中醫院）

劉靜、谷向向（河北石家莊市婦幼保健院）

1.什麼是粒細胞集落刺激因子?

答：粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是一種小分子糖蛋白，于1983年首次在小鼠體内被識别和純化，而人源（hG-CSF）在三年後被克隆，包括５個外顯子和４個内含子，其分子量約為19600，長約2.25Kd。

G-CSF體内來源廣泛，最早發現于造血細胞中的單核巨噬細胞系，後發現血管内皮細胞、間皮細胞、成纖維細胞、血小闆、胎盤組織和滋養層細胞等非造血細胞也存在G-CSF及其受體的表達。

正常情況下，人體血清中G-CSF的含量很低，應激情況下可顯著增高。G-CSF 的作用主要是支持粒系造血幹細胞的生存，促進這些細胞分化為成熟中性粒細胞，促進骨髓釋放中性粒細胞，提高中性粒細胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力。正常妊娠生理過程中，G-CSF是調節子宮内膜免疫細胞功能的重要細胞因子之一，在母體與胚胎之間的交流中有重要的作用。

2.粒細胞集落刺激因子有什麼作用?

答：（1）可促進胚胎滋養細胞增殖并抑制其凋亡，使滋養細胞僞足增多、變長，侵襲能力增強，促進HCG的增長，優化胚胎，促進胎盤生長及代謝，提高反複移植失敗患者胚胎着床率。

（2）體内外實驗證實，可誘導CD4＋和 CD8＋T細胞表達粒細胞集落刺激因子受體，可參與T細胞的免疫調節，抑制T細胞的異種反應性，使T細胞處于免疫低反應狀态，促進T細胞由Th1型向Th2型分化，調控母-胎界面的免疫平衡。故粒細胞集落刺激因子對母-胎界面具有雙向調節作用，既對免疫細胞具有抑制作用，也對滋養細胞功能有促進作用。

（3）可通過影響子宮内膜相關基因表達來調節子宮内膜基質細胞活化數目，調節子宮内膜血管重塑，調控局部免疫及細胞粘附系統，從而改善子宮内膜容受性。

（4）促進人卵泡顆粒細胞、卵母細胞的生長發育，可提高卵子質量，直接影響排卵。

3.什麼情況下需用粒細胞集落刺激因子治療？

答：（1）反複移植失敗。

（2）反複生化妊娠。

（3）反複自然流産患者。

（4）免疫性不孕患者。

（5）子宮内膜薄、子宮内膜容受性不良患者。

（6）HCG增長緩慢或翻倍不足患者。

（7）胚胎生長緩慢患者。

（8）孕早期CA125增高患者。

4.粒細胞集落刺激因子是用于治療白細胞過少的血液科用藥，複發性不良妊娠患者為何用該藥呢?

答：粒細胞集落刺激因子是常見的内源性造血生長因子，促進骨髓釋放中性粒細胞，提高中性粒細胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力，從而可以治療血液科相關疾病。

随着近年研究的深入，發現G-CSF受體還可見于内皮細胞、胎盤細胞、滋養細胞、胎母細胞界面和顆粒黃體化細胞等，參與女性生殖系統中卵泡生長發育、排卵、子宮内膜容受性、胚胎種植、母胎免疫調節等諸多方面。目前粒細胞集落刺激因子已經用于婦科和生殖領域，用于治療反複移植失敗、複發性流産等不良妊娠。

5.國内外有關于粒細胞集落刺激因子治療薄型内膜、反複移植失敗和反複自然流産的研究嗎？

答：已經有很多有關粒細胞集落刺激因子在生殖領域的研究報道。2011 年 Gleicher 等首次報道了利用宮腔灌注重組人 G-CSF 可以改善子宮内膜薄患者的子宮内膜狀态并獲得妊娠。

随後很多國内外學者的研究，也進一步證實宮腔灌注重組人 G-CSF 對薄型子宮内膜治療作用。對大量臨床研究進行Meta分析也發現，G-CSF 能改善薄型子宮内膜患者的内膜厚度和内膜容受性，提高薄型子宮内膜、反複移植失敗患者的胚胎種植率和臨床妊娠率。

6.有的醫生讓我用粒細胞集落刺激因子，有的醫生又不讓打，我到底聽誰的？

答：粒細胞集落刺激因子用于生殖領域的治療時間較短，經過不斷的臨床研究發現，該藥有利于改善子宮内膜的容受性，促進滋養細胞增殖，促進HCG的增長，提高妊娠率。

目前使用宮腔灌注治療反複移植失敗的生殖中心較多，但對于是否皮下注射，還是宮腔灌注，仍存在着争議，也跟不同醫生的臨床使用經驗有關。對于老藥新用，謹慎的态度是應該的，但不應盲目反對，相信随着臨床研究的不斷深入，不久的将來會給出答案。

7.子宮内膜異位症患者能使用粒細胞集落刺激因子嗎？

答：不建議子宮内膜異位症患者使用粒細胞集落刺激因子。臨床研究發現，粒細胞集落刺激因子在子宮内膜異位症患者的外周血和腹腔灌洗液中含量明顯高于正常人，表明粒細胞集落刺激因子對子宮内膜異位症發病起到了一定作用。若子宮内膜異位症患者使用粒細胞集落刺激因子可能會加重病情發展。

8.月經期間可使用粒細胞集落刺激因子嗎？

答：月經期時雌孕激素降到最低水平，導緻子宮螺旋動脈痙攣，瓦解内膜的血液供應，最終引起内膜及其血管壞死脫落。

而G-CFS可通過影響子宮内膜相關基因表達來調節子宮内膜血管重塑，調節子宮内膜基質細胞活化數目，促進内膜生長發育，增加子宮内膜厚度。故G-CFS的作用機制與月經期生理背道而馳，所以月經期間不可以使用粒細胞集落刺激因子。

9.市場上常見的粒細胞集落刺激因子有哪些？是不是進口的比國産的好？

答：目前市場上的粒細胞集落刺激因子多達10多種，常用的重組人粒細胞集落刺激因子有：

（1）吉賽欣：國産，有三種規格，0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；制造商為華北制藥金坦生物技術股份有限公司。吉賽欣采用複性純化工藝專利，通過了美國、歐盟雙 GMP 認證和中國最新版 GMP 認證，獲得的産品細菌内毒素含量優于藥典标準。

（2） 瑞白：國産，規格為0.6ml：100 ug 、0.9ml：150 ug ；生産企業為山東齊魯制藥。

（3）惠爾血：進口，規格為0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；為協和發酵麒麟株式會社（原液制造）委托協和發酵麒麟(中國)制藥有限公司制造的。

現在人粒細胞集落刺激因子大多為基因重組工藝生産，國産與進口質量無明顯區别，區别在于溶劑成分和生産工藝水平。因此，患者可以根據所需劑量，有無成分過敏，所在醫院的藥品情況來使用。

10.使用粒細胞集落刺激因子有哪些禁忌症？

答：（1）對粒細胞集落刺激因子過敏者及對大腸杆菌表達的其他制劑過敏者禁用。

（2）嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

（3）骨髓中幼稚粒細胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細胞的骨髓性白血病患者。

（4）其他惡性腫瘤。

11.哪些腫瘤不能使用粒細胞集落刺激因子？

答：任何的惡性腫瘤患者不能使用粒細胞集落刺激因子。目前研究發現，G-CSF能促進多種腫瘤細胞增殖、抑制其調亡，并刺激新生血管形成，而新生血管管壁薄弱，發育欠佳，這可能是惡性腫瘤細胞血行轉移的原因之一。并且G-CSF可以通過多種途徑促進腫瘤的侵襲和轉移。

12.良性腫瘤使用粒細胞集落刺激因子後，是否轉化為惡性腫瘤？

答：正常情況下，良性腫瘤患者使用粒細胞集落刺激因子後，一般不會轉化為惡性腫瘤。良性腫瘤生長緩慢，細胞分化成熟，一般不會發生惡變。研究表明，若體内G-CSFR基因位點發現突變時，G-CSFR不能轉導細胞成熟的信号，隻能傳導增殖信号，那麼良性腫瘤就有可能出現惡變的傾向。

13.粒細胞集落刺激因子說明書上說孕婦禁用，我用了會不會造成孩子畸形？

答：不會，粒細胞集落刺激因子可預防化學因素胎兒畸形。

動物實驗顯示，粒細胞集落刺激因子無生殖毒性：分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上。

在圍産期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分别為100μg/kg/日以上和4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時才見新生鼠的發育抑制。

另外，在兔器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分别為20μg/kg/日和5μg/kg/日，在80μg/kg/日時才出現母體動物的泌尿生殖器出血伴流産，在20μg/kg/日以上時存活的胎兒數減少。所有的試驗中均未見緻畸作用。

但由于孕婦的特殊性，孕婦及及哺乳期婦女孕期用藥安全性尚未建立。有學者通過對慢性中性粒細胞減少症孕婦的臨床研究發現，與未接受G-CSF治療的孕婦相比，妊娠期接受G-CSF治療（中位劑量：1.0 mg / kg /天，範圍0.02~8.6 mg / kg /天）孕婦的不良事件沒有顯著差異。因此當孕婦用藥潛在利益大于對胎兒的潛在危險，應予以使用。

14.粒細胞集落刺激因子的用藥方式有幾種?

答：（1）皮下注射：往往于移植前2天或移植當日開始使用，一般為150ug，隔日一次，用于改善子宮内膜容受性、促進胚胎着床、滋養細胞增殖和HCG增長。

（2）宮腔灌注：往往于移植前（不是移植後）宮腔灌注1~3次，一次150~300ug，用于改善子宮内膜容受性。

15.粒細胞集落刺激因子宮腔灌注如何操作？

答：使用移植管及2ml注射器組合而成的灌注器抽吸G-CSF（瑞白、吉賽欣、特爾津）150~300ug，共2ml。移植管經陰道穿過宮頸内口将灌注液緩慢推入宮腔内。卧床10分鐘。

灌注前監測子宮内膜厚度、回聲、基底回聲、血流動力學等指标，灌注後48小時及96小時分别再次監測以上指标的變化；根據内膜的改善情況決定灌注的次數，每周期灌注1~3次。

16.反複移植失敗或者反複生化妊娠的患者如何使用粒細胞集落刺激因子？

答：有兩種方式可選擇，一為排卵時或者移植時開始皮下注射；另外，也可于移植前給予宮腔灌注1～3次。

17.HCG翻倍不足或增長緩慢的患者如何使用粒細胞集落刺激因子？

答：每日或隔日用瑞白或吉賽欣100~150ug，直到HCG翻倍正常或胚胎發育正常。

18.使用粒細胞集落刺激因子需要監測哪些指标？如何調整用藥？

答：需要定時複查血常規，監測白細胞數增長情況，每注射2次需查一次血常規，且需在再次注射前複查血常規。根據藥物療效及所出現的不良反應進行調整。如有明顯效果，血常規的白細胞不超過3萬，可以繼續使用。

如果無明顯療效，血常規白細胞數大于3萬，可暫停使用。如果有療效，但血常規白細胞數大于3萬，可以适當拉長使用間隔，再次注射前複查白細胞數低于3萬後可再次使用。當監測到HCG大于9萬，可停藥。

19.粒細胞集落刺激因子有哪些副作用？

答：目前臨床使用中出現不良反應的情況較為少見，較常見的不良反應為發熱等類似感冒症狀，肌肉酸痛、骨痛。

一般的藥物不良反應為：

(1)皮膚:中性粒細胞浸潤痛性紅斑、伴有發熱的皮膚損害(sweet綜合征等)(發生率不明),皮疹、潮紅。

(2)肌肉骨骼系統:有時會有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛、關節痛的現象。

(3)消化系統:有時會出現食欲不振的現象,惡心、嘔吐,或肝髒谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高。

(4)其他:有人會出現發熱、頭疼、乏力、心悸等不适，或出現堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、血清肌酐、CRP等實驗室指标的升高。

嚴重的不良反應為：

(1)休克(發生率不明):有發生休克的可能,需密切觀察,發現異常時應停藥并進行适當處理。

(2)間質性肺炎(發生率不明):有發生間質性肺炎或促其加重的可能,應密切觀察,如發現發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時,應停藥并給予腎上腺皮質激素等适當處置。

(3)急性呼吸窘迫綜合征(發生率不明):有發生急性呼吸窘迫綜合征的可能,應密切觀察,如發現急劇加重的呼吸困難、低氧血症、兩肺彌漫性浸潤陰影等胸部X 線異常時,應停藥,并進行呼吸道控制等适當處置。

(4)幼稚細胞增加(發生率不明):對急性髓性白血症及骨髓異常增生綜合征的患者,有可能促進幼稚細胞增多時,應停藥。

20.使用粒細胞集落刺激因子後，為什麼會發生骨痛？

答：主要由于該藥能刺激骨髓中造血幹細胞以超常速度增殖，而骨髓腔容積相對變化很小，快速增長的細胞群體對骨髓腔以及周圍組織造成壓迫，所以使用過程中部分患者會出現骨痛現象。有研究證實 ，每日用量＞8.8μg/kg 時，骨痛等不良反應會明顯增加，且療效并無顯著增加。

21.皮下注射粒細胞集落刺激因子引起疼痛，有無減緩措施？

答：采用正确的注射方法可減輕。每次注射前 1～2分鐘，将冰袋置于注射部位 5～10秒 後，取下冰袋，在冷敷部位常規消毒注射，緩慢推注，同時用左手輕揉注射部位，以促進藥液的吸收。

局部冷敷，可使注射部位毛細血管收縮，減少局部血流，降低細胞的活動，使神經末梢的敏感性降低，而減輕了局部組織對藥液的敏感度。

22.患者注射粒細胞集落刺激因子後為什麼會産生發熱？是否需處置？如何處置？

答：部分患者注射過程中由于免疫應答機制的差異，且粒細胞集落刺激因子有刺激 T 細胞成熟的功能，所以會使部分患者出現發熱。如果患者出現發熱，一般體溫不會太高，可耐受，多喝水，不需特殊處理，必要時，臨時用解熱退燒藥。

23.使用粒細胞集落刺激因子治療，宮腔灌注還是皮下注射的療效好？

答：有研究認為，宮腔灌注粒細胞集落刺激因子改善子宮内膜容受性的作用機制可能為，外源性 G-CSF 作為化學刺激物，宮腔灌注作為機械刺激，可能激活内分泌－旁分泌作用途徑，誘發内源性多種細胞因子分泌，從而改善内膜容受性和促進胚胎種植。

皮下注射通過增加白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β等趨化因子的分泌，誘導Th-2免疫應答，為胚胎着床提供适宜的母胎界面。臨床上選用哪種方式，不僅要看适應證，還要考慮使用時間及方便性、是否妊娠等。兩種治療方式療效均不錯，可序貫使用，即受孕前用宮腔灌注，受孕後用皮下注射。

24.子宮内膜薄或子宮腺肌病的患者，移植前多長時間使用會更好？

答：有研究顯示，子宮内膜薄或子宮腺肌病且CA125和CA199增高者，在移植前4天就開始使用，隔日1次，可能療效更好。

25.粒細胞集落刺激因子用幾次好？是不是用的越多越好？

答：（1）皮下注射時，一般是每次100~300微克，隔日一次，可以從妊娠前開始使用，也可在發現妊娠後及時使用。粒細胞集落刺激因子可以使白細胞數升高，單次劑量增大或頻率增加都會增加藥物的副作用，一般用到HCG大于九萬就可停藥。HCG的數值代表胎盤滋養細胞增殖情況，HCG過高要注意排除滋養細胞腫瘤。因此粒細胞集落刺激因子并不是用的越多越久越好。

（2）宮腔灌注時，一般為月經幹淨後開始使用，用到移植前停藥，每周期灌注1~3次。

26.用粒細胞集落刺激因子過程中出現發熱和骨痛等情況，會影響妊娠嗎？

答：粒細胞集落刺激因子可刺激骨髓粒系增生，産生發熱、骨痛等副作用，疼痛會刺激腎上腺素釋放，腎上腺素使心髒、肝和筋骨的血管擴張，而内髒、皮膚、黏膜的血管收縮，導緻子宮血供減少，降低子宮内膜容受性，影響胚胎着床及生長發育；另外，疼痛等不适症狀也會導緻壓力大、睡眠差，食欲不振，不利于妊娠。因此，如果藥物副作用大時，可以減量使用、降低使用頻次、更換使用方式或停藥。

27.粒細胞集落刺激因子皮下注射有點疼，能不能肌肉注射或輸液？

答：粒細胞集落刺激因子可皮下注射和靜脈注射，醫生根據臨床情況和治療目的來決定具體使用方式，反複不良妊娠患者往往采用皮下注射方式。

經皮下注射的藥代動力學優于其他方式，半衰期為3.5 小時，對血細胞的刺激作用可維持 24~48小時，節省費用；靜脈注射血濃峰值上升快，半衰期短，不良反應大于皮下注射，不過，血液疾病或化療後粒細胞嚴重減少時，多采用靜脈注射，用藥量較大。

28.粒細胞集落刺激因子能不能與其他藥物一起用呢？會不會起反應呢？

答：尚不完全清楚粒細胞集落刺激因子與其他藥物同時使用出現的不良反應。但對促進白細胞釋放的藥物(如锂劑)應慎用。

29.使用粒細胞集落刺激因子後白細胞數明顯增高，是不是提示感染了？

答：G-CSF 的作用主要是支持粒系造血幹細胞的生存，促進中性粒細胞細胞的增殖與分化，分化為成熟中性粒細胞，加快其進入外周血。

因此使用粒細胞集落刺激因子後，血常規檢查表現為白細胞數明顯增高，以中性粒細胞為主，并不是有感染發生。停藥後經過24~48小時，白細胞數就會明顯下降，恢複正常水平。

30.使用粒細胞集落刺激因子後白細胞數明顯增高，能不能用幾天抗生素降一降或預防感染?

答：粒細胞集落刺激因子會導緻以中性粒細胞增高為主的白細胞數增多，而中性粒細胞是機體受到細菌感染時發揮抗感染作用的主要細胞，中性粒細胞通過釋放花生四烯酸、超氧陰離子、介導抗體依賴的細胞吞噬作用發揮清除抗感染作用。

另外，粒細胞集落刺激因子在增加白細胞數量的同時還能夠促進白細胞表面的CD18、CD54表達，增加白細胞的粘附性，這些均有利于預防感染和感染治療。因此，當因為使用粒細胞集落刺激因子使中性粒細胞增多時，機體抗感染能力是增強的，不用抗生素預防感染。

31.移植前用粒細胞集落刺激因子後，查血常規發現白細胞數明顯升高，生殖醫生不給我移植怎麼辦？

答：粒細胞集落刺激因子可皮下注射後主要分布在腎髒、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，并主要由尿排洩。經皮下注射，半衰期為 3.5 小時，對血細胞的刺激作用可維持 24~48小時，因此，使用粒細胞集落刺激因子後48小時檢查血常規，不影響血常規結果，合理安排注射時間将不會影響移植計劃。

32.移植前白細胞數增高會不會影響妊娠成功率？

答：不會影響成功率。相反，移植前白細胞數适當升高，可以提高人體對各種病原微生物的抗病能力，可以避免或減少各種微生物的入侵，預防各種感染性疾病的發生。從而有助于提高反複不良妊娠患者的妊娠成功率。當然，沒有不良妊娠史者，是不需要使用的。

33.上次移植用粒細胞集落刺激因子每次是100微克未成功，再次移植時是否增加劑量會更易懷孕？

答：成功妊娠的影響因素有很多，用藥劑量越大并不一定增加妊娠率，而可能增加藥物的副作用。調整用藥劑量，應由醫生綜合考慮，不要擅自調量。

34.孕早期使用過粒細胞集落刺激因子者，是否影響孩子打疫苗和哺乳？

答：粒細胞集落刺激因子半衰期為3~4小時，清除率為0.5~0.7ml/min/kg。可見粒細胞集落刺激因子半衰期和清除率時間均較短，所以孕早期使用過粒細胞集落刺激因子者，是不會影響孩子打疫苗和哺乳。

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