雙胞胎兄弟同時患上罕見疾病，父母卻隻能救一人……

作者丨廣州市婦女兒童醫療中心 兒科蠟筆小新

來源丨醫學界兒科頻道

抓周，原是我國一種小孩周歲時預蔔前途的習俗，通常在周歲時将各種物品擺放于小孩面前，任其抓取，傳統上常用物品包括筆、墨、紙、硯、算盤、錢币、書籍等。

然而，韶關卻有一對夫婦，給雙胞胎兒子舉辦了“抓周”儀式，非預蔔前途，而是決定誰“生”誰“死”。當雙胞胎中哥哥抓到寫着“留”字的紙條，夫妻倆雙雙跪到小兒子的面前，泣不成聲地說着“對不起……”。

究竟是怎麼回事呢？

一

雙胞胎同時患罕見疾病

據8月17日韶關日報報道，雙胞胎中的哥哥（康康）由于呼吸短促，查血白細胞高達32萬多，病情進展迅速送進重症監護室（ICU）。不久之後，弟弟也出現同樣的症狀。在經過數天治療後，雙胞胎均轉入普通病房，但仍反複發熱。

蹊跷的起病，相同的症狀，引起醫生的注意，經基因檢測，确定這對雙胞胎均為發病率僅為1/20萬的免疫缺陷性慢性肉芽腫病（CGD）。若采取保守治療，多數在幼兒期死于嚴重感染，唯一有效的辦法是骨髓移植。

很幸運，孩子的父母聯系了中華骨髓庫，并配得合适的骨髓，且捐獻者願意捐獻。

然而，2個孩子骨髓移植的前期費用近百萬，而雙胞胎前期治病已經花了近40萬，其中還有不少找親朋好友借的。而夫妻倆東拼西湊最多也才勉強夠負擔一個孩子的移植費用。手心手背都是肉，無奈之下，他們想出了用“抓周”來覺得哪個進行骨髓移植。

據悉，截止8月17日，中華兒慈會籌款平台已籌集善款45萬餘元，希望好運能夠降臨給這對苦難的雙胞胎。

抓周，是我國一種小孩周歲時預蔔前途的習俗

慢性肉芽腫病（CGD）究竟是一種什麼病？

為什麼會得這種病？

CGD有什麼臨床特征？

CGD怎麼治療？

什麼時候應警惕孩子患CGD?

二

什麼是兒童慢性肉芽腫病（CGD）？

我們生活的環境中，含有各種細菌病毒等病原體，正常情況下與人體友好相處。這是由于機體對病原微生物及其有害物質的侵入具有抵抗力，這就是傳統的“免疫”概念。現代“免疫”概念認為是機體識别自身成分和異己物質，進而産生應答排除異己以維持自身内環境穩定的一種生理功能。

兒童慢性肉芽腫病（CGD）屬于原發性免疫缺陷病的一種，即自身免疫系統無法很好的排除異己。兒童慢性肉芽腫病，1954年由Janeway首次提出，1959年被定義為兒童緻命性肉芽腫性疾病，歐洲發病率為1/25萬，美國發病率1/20萬~1/25萬，我國發病率目前尚不清楚。

CGD多為伴X隐性遺傳，母親攜帶緻病基因，傳給兒子；兒子發病概率為1/2，女兒要麼為攜帶者，要麼為正常。

CGD是罕見的原發性吞噬細胞免疫缺陷病，典型的臨床表現為反複感染，易形成局部化膿性炎症，且難以治愈。CGD多自嬰幼兒期起病，反複發生皮膚、淋巴結、呼吸道和骨髓的慢性感染，受侵犯的器官如肺、肝和骨可見含有色素脂類的組織細胞所形成的肉芽腫。SGD多為伴性遺傳，少數為常染色體隐性遺傳，男性顯著多餘女性為6~7:1。

三

為什麼會得慢性肉芽腫病（CGD）？

正常情況下，當病原體侵入人體時，機體可通過提體液免疫和細胞免疫将病原體清除。其中，吞噬細胞可将病原體吞噬體内，并通過一系列反應将病原體清除。吞噬細胞這種吞噬作用主要依賴于“呼吸爆發反應”。

那麼，什麼是“呼吸爆發反應”呢？

這個反應是指，病原體觸發體内NADPH氧化酶，産生超氧陰離子、過氧化氫等物質來殺滅入侵的病原體。

也就是說NADPG氧化酶在這個過程中起着重要的作用，如果NADPH氧化酶功能障礙，就會導緻吞噬細胞功能障礙，即患慢性肉芽腫病。

CGD患兒，可以吞噬病原體（如細菌），但由于呼吸爆發反應缺陷，不能殺滅病原體，持續慢性炎症刺激可形成慢性肉芽腫，即得名。

CGD本質為NADPH氧化酶功能障導緻無法生存具有殺菌作用超氧陰離子、過氧化氫等

NADPH氧化酶是由5中蛋白分子組成，而這些蛋白又由5個基因編碼合成，當其中一個或多個基因發生突變，導緻NADPH氧化酶功能缺陷，形成吞噬細胞功能障礙而緻病。

四

慢性肉芽腫病（CGD）有什麼臨床特征？

CGD主要表現為反複嚴重的細菌和/或真菌感染，以及過度炎症反應導緻肉芽腫形成，尤其是在生後的第1年内明顯。皮膚、淋巴結、肺部、肝髒是CGD最常見的感染部位。前三易患疾病分别是：肺炎（79%）、膿腫（68%）和化膿性淋巴結炎（53%）。與其他自身免疫性疾病不同，CGD的臨床表現有一定特殊性，對診斷有提示作用。

1

病原體

CGD感染的病原體多為過氧化氫酶陽性、本身不會産生過氧化氫的細菌或真菌。

多項研究發現金黃色葡萄球菌和煙曲黴菌是最常見的病原體。在北美，CGD患兒最常見的5中病原體為：金黃色葡萄球菌、洋蔥伯霍爾德杆菌、黏質沙雷諾卡爾菌屬和煙曲黴菌。據報道，50% CGD死亡病例為曲黴菌感染引起，患者通常無感染的典型症狀和體征，1/31為隐匿感染，僅1/5有發熱，許多是在進行常規X線胸片或CT篩查時才發現肺内浸潤影，提示曲黴菌病。

與國外報道不同的是，我國患兒分枝杆菌感染常見。有研究對我國确診的120例CGD患兒分析，46%存在分枝杆菌感染，這可能是由于CGD患兒對分枝杆菌易感，而中國又恰好是結核病高發的國家之一。卡介苗（BCG）是野生株牛型分支杆菌經過多次傳代後繁衍的減毒或疫苗，一直被認為是有很高的安全性，但由于CGD患兒免疫缺陷，接種後出現BCG淋巴結炎甚至播散性卡介菌病。因此，如懷疑為CGD患兒，或有家族史，應謹慎接種卡介苗。

2

肺部表現

肺部病變在CGD最常見，也是緻死的主要原因，分為感染性疾病和非感染性疾病。

80%的CGD患兒有肺炎，常有肺膿腫并發症。最易感的病原體分别為曲黴菌、觸酶陽性菌（洋蔥伯霍爾德杆菌、黏質沙雷諾卡爾菌屬和奴卡氏菌）、金黃色葡萄球菌及結核分枝杆菌。

CGD肺部影像學具有共性，即常表現為多發結節樣實變，進展時肺部呈團塊狀或大葉實變，但仍可見結節性實變并存。少數形成壞死性肺炎、肺膿腫、縱膈或肺門淋巴結腫大及胸腔積液。影像學上呈結節性實變表現對本病具有提示性。

慢性肉芽腫病患兒肺CT表現

圖1：可見多發結節性實變，邊界清楚；

圖2：可見大葉實變和結節性病變；

圖3：可見彌漫性網格結節性改變，伴少許實變。

除了表現為反複肺部感染外，還可以表現為非感染性炎症反應，如間質性肺疾病。北京兒童醫院診斷的60餘例患兒中，3例間質性肺炎、1例SLE肺損害、5例過敏性肺泡炎。

3

其他表現

CGD易發生皮膚淋巴結感染，包括皮膚膿疱疹、肛周膿腫等。

有報道稱，70%患兒有肛周膿腫，56%出現皮膚或淋巴結感染病局部瘢痕形成。卡介苗瘢痕較大，這些對CGD的診斷也有提示性。其他部位的感染包括肝膿腫、血流感染、骨髓炎等。CGD由于過度活躍的炎症反應導緻肉芽腫形成，可發生于腦、肺、肝脾、胃腸道和泌尿道等。

五

如何診斷慢性肉芽腫病（CGD）？

患者出現如上臨床特征，應懷疑CGD可能。CGD患兒的常規檢查沒有特異性，感染往往外周血白細胞很高，以中性粒細胞升高為主；血清IgE代償性升高；肺部CT可見感染部位結節狀緻密影或團狀影。

基因檢測技術的發展及成本的下降，推動兒科臨床診治水平

四氫唑藍（NBT）還原試驗是最早應用于CGD的篩查方法，可以判定嗜中性粒細胞殺菌功能的指标，以診斷吞噬功能缺陷。但該試驗主觀性強，部分患者會表現假陰性。

二氫羅丹明（DHR123）流氏細胞分析，是X-CGD診斷及篩查既敏感有特異的方法。随着基因檢測技術的迅猛發展，基因檢測成本下降，基因序列分析已經成為CGD重要的确診方法，而且可為下一胎的産前診斷提供幫助。

六

慢性肉芽腫病（CGD）如何治療？

慢性肉芽腫病（CGD）的治療包括急性感染治療和原發病治療。急性期應積極控制感染，應注意針對CGD的易感菌治療，适當放低抗結核抗真菌治療指征。

造血幹細胞移植治療（HSCT）是目前CGD唯一的根治手段

針對CGD原發病的治療，有效的方法是免疫重建，包括造血幹細胞移植治療（HSCT）和基因治療。HSCT是目前唯一的根治手段，包括骨髓、外周血和臍血來源的HSCT。

2002年，歐洲報道27例兒童CGD患者接受同胞供體的HSCT，并清髓聯合治療，總生存率為85%，81%患者達治愈。大多數治愈患者有＞95%的循環供體髓細胞。最近一項涉及56例患者的研究發現，随訪2年，生存率達96%，僅3例患者患移植物抗宿主病。國内也有相關成功的經驗。

七

什麼情況下應懷疑原發免疫缺陷病？

如果患兒出現以下臨床表現應考慮原發性免疫缺陷病（PID）：

• 1年内感染次數≥9次；

• 1年内嚴重窦道感染≥2次；

• 1年内患肺炎≥2次；

• 抗生素治療≥2個月療效不佳；

• 嬰幼兒體重不增或生長發育異常；

• 反複深部皮膚或組織膿腫；

• 1歲後持續鵝口瘡；

• 需要靜脈抗生素清除感染竈；

• 深部感染如敗血症、腦膜炎、蜂窩織炎≥2個；

• 有先天免疫缺陷病家族史。

參考文獻

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