“總體而言，免疫治療相關毒性較傳統化療明顯更輕，甚至比不少靶向治療藥物的安全性更好，我們完全沒有必要過度擔心和解讀。與此同時，免疫治療相關毒性譜和傳統治療有很大區别，很多時候缺乏特異性。正是這種良好的安全性和非特異性很容易讓人們失去警惕，不經意間免疫治療相關毒性猝不及防的“溫柔一刀”可能是緻命的。基于之前的臨床研究數據和實際工作經驗，我們在臨床工作中隻要時刻關注警惕免疫治療相關毒性的發生，絕大多數患者都可以得到及時的診治，預後良好。”

時間飛逝，轉眼間2022年的第一個月即将結束，虎年的腳步聲已近在耳畔。近幾年，以免疫檢查點抑制劑為代表的新型免疫治療在抗癌治療領域給我們帶來了太多的驚喜，很多腫瘤的臨床治療因此面目一新，不少患者從免疫治療中取得了令人驚異的療效。

作為一名醫者，我對免疫治療也經曆了一個從陌生到熟悉的過程，工作中需要關注和厘清的不僅僅是免疫治療的适用疾病和人群，還需要警惕免疫治療相關毒性，其實到目前為止對于免疫治療相關毒性的确切發生機制尚未完全明确，臨床管理還面臨諸多挑戰。

01開始的困惑與後續的明朗

老韓是我們的一名老病人，無誘因出現進食不暢，并且症狀進行性加重，檢查确診為食管中下段鱗癌并多發淋巴結轉移。全面評估病情後，安排他在手術前進行了兩個周期的免疫治療聯合化療，腫瘤有顯著退縮，随後順利實施了手術治療。手術病理報告，切除病竈仍殘留癌細胞，為進一步提高根治率，我們計劃追加兩個周期免疫治療聯合化療。

第一周期治療後老韓出現明顯骨髓抑制，經積極升白治療後，血常規各項指标恢複，但總體情況并未完全改善，随後出現了明顯疲乏無力及短暫暈厥。入院檢查提示重度低鈉低氯血症，給予積極補液、升白、抗炎等治療，臨床症狀緩解，電解質紊亂基本糾正。當時患者并發有腹瀉，我們考慮可能為脫水導緻電解質紊亂。

第二周期治療，我們把化療劑量下調了20%，PD-1單抗藥物劑量維持不變。老韓化療後再次出現納差、乏力、腹痛、腹瀉。骨髓抑制較前有所減輕，但血鈉和血氯仍然偏低，積極支持治療後病情平穩出院。然而，1周後再次出現嗜睡，意識模糊，谵妄，急診入院。入院後意識障礙加重，昏迷，呼之不應，檢查示重度低鈉低氯血症，頭顱CT平掃未見明顯器質性病變。

主管醫生張大夫認真負責，細緻收集整理術後兩次住院檢查治療的情況。我們通過認真分析老韓的病情，特别是連續兩次都出現了重度低鈉低氯血症，結合患者治療史，高度懷疑存在免疫治療相關内分泌功能紊亂，導緻電解質失衡，決定立即予激素沖擊治療，三天後患者意識清楚，精神狀态明顯改善，低鈉低氯血症基本糾正。

我們之後安排老韓行激素檢測，結果提示血清皮質醇顯著低于正常，ACTH處于低值。臨床診斷免疫性垂體炎，孤立性ACTH缺乏，繼發性腎上腺皮質功能減退成立。病情平穩後，激素逐步減量口服維持，患者納差、乏力明顯改善，檢測電解質正常。門診随診9個月，病情穩定。

免疫治療相關垂體炎發生率很低，文獻報告大概僅有0.4%左右。這一例患者第一次出現症狀，我們更多歸因于腹瀉，第二次出現同樣症狀後我們馬上考慮到垂體炎的情況，緊急處置幹預，讓患者轉危為安。

02揪心的開局和良好的轉歸

大多數免疫相關毒性都是輕到中度，但是有一些免疫相關毒性卻不能大意，這其中最讓人揪心的恐怕就是免疫治療相關心肌炎了。

去年國慶節前，我接到了一個求助電話，外院的一位患者應用PD-1單抗後出現乏力心慌症狀，門診檢查心肌酶指标高出參考值上限上百倍，檢查心電圖基本正常，主管醫生拿不定主意，詢問我的意見。聽到這種情況，我心裡一緊，馬上叮囑他千萬不要讓患者離開，立即安排住院，完善各項檢查，如無禁忌，立即開始大劑量激素沖擊治療。

按照我的意見，主管醫生立即安排，給予患者甲強龍320mg沖擊治療，三天後心肌酶有明顯回落，但仍高于參考值上限幾十倍，此時患者乏力心慌症狀有所緩解。五天後，我們把甲強龍的劑量調整為240mg，同時密切觀察患者各項指标變化情況，如病情無反複，每間隔幾天，劑量下調一次。

經過一個多月的努力，心肌酶終于降到了接近參考值上限兩倍左右的水平，患者心功能明顯改善，這時我們仍然不放心，讓患者應用生理劑量激素維持治療。患者目前一般狀況良好，心肌酶穩定，心功能良好。

其實，閱讀這些文字的時候，大家可能體會不到當時醫者的緊張和急迫，數據顯示，免疫相關心肌炎的死亡率高達50%左右，如得不到及時救治，死亡率會更高，我們在關鍵時刻把老人從死亡線上拽了回來。

03做好前期工作，困難容易化解

初次見到老張就給我留下了深刻的印象，年近七旬的他輾轉全國各地，遍訪北上廣各地名醫，給自己94歲的老母親求醫問藥。老太太甲狀腺癌術後出現局部複發和頸部淋巴結轉移壓迫氣管和食管，導緻呼吸困難和進食梗阻，目前已經進行了氣管切開，放置了支架，解決了呼吸困難的問題，他來找我想進行光動力治療，解除進食梗阻症狀。

我詳細查閱了病曆資料，發現食管梗阻主要是病竈外壓所緻，并不适合光動力治療。老張有些失落，焦急地問我能不能争取一次治療的機會，其實疾病到了目前的階段，再加上94歲的高齡，治療确實很困難了。他也坦誠地和我說，找了很多專家，都沒有好辦法，本來對光動力治療抱有很大期望，現在看來也不适合，心情難免很糟糕。

看到他焦急失落的樣子，考慮到檢查顯示腫瘤組織PD-L1表達陽性，我建議可以嘗試一下PD-1單抗治療。同時提醒他用藥前要檢查甲狀腺功能、心功能和肝功能，拍胸部CT，留一個基線的數據，治療中密切觀察相關指标，确保用藥安全。

第一周期用藥後，PD-1單抗就顯示出良好的療效，腫大淋巴結明顯縮小，病竈壓迫症狀顯著改善。老張非常高興，我再次提醒除定期複查血常規和血生化檢查外，還要及時複查甲狀腺功能，關注心肌酶變化。

第二周期用藥後，病竈繼續顯著縮小，老太太恢複了正常進食和語言交流能力，體力狀況顯著改善。喜中有憂的是，高敏肌鈣蛋白顯著升高，其他心肌酶也有升高趨勢，心電圖和超聲心動圖基本正常，無明顯心慌乏力情況，患者出現了輕度免疫相關心肌炎的情況。暫停PD-1單抗，應用激素治療4周後複查心肌酶基本恢複正常，之後重啟PD-1單抗治療。目前已經進行了四周期免疫治療，老太太呼吸困難和進食梗阻症狀完全緩解，食欲良好，體重增加，四世同堂的一家人生活其樂融融。

這一次，我們前期的工作到位，雖然老太太也出現了免疫相關心肌炎，但一切波瀾不驚，輕輕的它走了，正如它輕輕地來。

04怎麼理解免疫治療相關毒性

有關免疫療法的機制有些複雜，從大的方面理解，免疫系統是機體最重要的預防警戒體系，外來的病原體和體内變質惡化的細胞會第一時間被工作狀态正常的免疫細胞識别繼而發動免疫攻擊予以清除。不誇張地說，正常的免疫系統是機體正常健康運轉的保證。

腫瘤細胞是從正常細胞轉化而來的壞分子，逐漸變質腐化成為癌細胞，在這個過程中，免疫系統的疏漏是這些變質的細胞得以持續發展壯大的主要原因。

我們目前的免疫治療主要是通過阻斷PD-1、CTLA-4等信号通路，重新激活免疫細胞的功能，達到識别殺滅癌細胞的目的。在免疫恢複和重建的過程中，有可能出現矯枉過正的情形，導緻免疫細胞對正常組織細胞的攻擊和殺傷，引發免疫治療相關毒性，這就是免疫治療相關毒性發生的基本邏輯過程。

免疫系統監測着全身器官的變化和異動，一旦過度激活，就可能對全身幾乎所有髒器産生潛在的危害，所以我們看到常見的毒性包括：皮膚毒性、内分泌毒性、肝髒毒性、胃腸毒性(腹瀉/結腸炎)、胰腺毒性、肺毒性(肺炎)、骨關節與肌毒性、輸注反應等。少見的毒性包括：神經毒性、血液毒性、腎髒毒性、心髒毒性、眼毒性等。

總體來說，大多數免疫治療相關毒性都相對比較輕微，也容易處置。對于輕中度（G1~G2）的毒性，經積極處置，基本緩解後，可以恢複免疫治療，但是對于有些重度毒性（G3~G4），或經積極處置後仍然不能控制的毒性，需要終止免疫治療。

05指南中對特殊人群的建議

由于某些特殊人群存在潛在額外的毒性或其他非預期的毒性風險，所以針對這部分人群，須在治療前與患者及其家屬充分溝通，權衡利弊，告知潛在的毒性風險，謹慎選擇免疫治療。

自身免疫性疾病患者是免疫治療的潛在人群，然而有自身免疫性疾病病史或正在接受原發病治療的患者，有可能在接受免疫治療後出現原發病症狀惡化，或出現新的免疫相關症狀，有時會危及生命。需要和主管醫生認真溝通後決定是否實施免疫治療。

病毒性肝炎的患者是免疫治療的潛在人群。感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒（HCV）的肝癌患者也可以安全使用免疫治療，且療效與未感染患者相當。

接受造血幹細胞或器官移植的患者也是免疫治療的潛在人群。然而，有報道顯示，接受免疫治療可能會導緻GVHD或移植器官衰竭，因此在啟動免疫治療前，需要和患者及移植外科醫師讨論這些風險。

妊娠母體對胎兒是天然免疫耐受的，胎盤表達的PD-L1參與其中，因此妊娠期女性患者如果接受免疫治療，有可能會打破免疫耐受，導緻流産、死胎和新生兒死亡的風險增加。

驅動基因突變陽性的非小細胞肺癌患者接受免疫聯合分子靶向治療會産生較高的3~4級毒性，最常見和最嚴重的是肺毒性和肝髒毒性。

體力狀況較差的晚期患者，考慮到使用免疫治療的獲益程度有限，因此建議謹慎使用免疫治療。

目前，國外的大部分免疫治療臨床試驗對年齡未作明确限制。回顧性研究顯示，年齡<70與≥70歲的患者相比，免疫治療相關的毒性譜相當。

在免疫治療過程中，允許使用滅活或滅活制劑的疫苗，但不建議在免疫治療期間接種活疫苗。

06預則立，不預則廢

醫生是最需要學習交流的一個群體，每年我們都要花費大量的時間放在新業務、新進展學習上，這樣才能保證把最新、最好的疾病管理理念落實在臨床工作中。

免疫治療是我們近幾年來，學習交流最頻繁，讨論最熱烈的一個領域。即便如此，目前對免疫治療的很多方面仍然缺乏了解，比如适用人群的選擇，再比如免疫治療相關毒性的預防。

我經常和患者朋友們說，恐懼源于對未知事物的不了解。客觀來說，醫者對免疫治療的理解也沒有達到無所不知的程度，但就目前而言，基于之前的臨床研究數據和實際工作經驗，我們在臨床工作中隻要時刻關注警惕免疫治療相關毒性的發生，絕大多數患者都可以得到及時的診治，預後良好。即便遇到上述提到的最為兇險的免疫治療相關心肌炎，隻要我們及時發現，迅速施治，仍然有很大把握轉危為安。

說了這麼多，可能會有不少人，對免疫治療的安全性有不小的疑慮和顧忌。其實，總體而言，免疫治療相關毒性較傳統化療明顯更輕，甚至比不少靶向治療藥物的安全性更好，我們完全沒有必要過度擔心和解讀。與此同時，免疫治療相關毒性譜和傳統治療有很大區别，很多時候缺乏特異性。正是這種良好的安全性和非特異性很容易讓人們失去警惕，不經意間免疫治療相關毒性猝不及防的“溫柔一刀”可能是緻命的。

所以，免疫治療相關毒性的管控離不開患者朋友的理解和配合，在治療前全面化驗檢查，留好基線數據，在治療過程中定時複查，治療完成後仍不能大意，按時随訪，不放松警惕，一旦相關指标出現異常，及時幹預可以将危機順利化解。在這過程中，醫者開具的全面檢查不是“大檢查”，定期檢查不是“重複檢查”，這些都是必要的，關鍵時刻可以發揮重要作用的基本措施。

總的來說，随着新型治療方法的不斷湧現，給患者提供了全新的治療機會，但随之也會出現不少從未面對過的新問題，這都是我們前行路上必須要克服的障礙，問題的解決讓我們離攻克腫瘤的最終目标又近了一步。（全文完）

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