MLL複合物是調控基因轉錄激活的關鍵表觀遺傳因子，參與造血系統發育、成脂分化、個體發育等重要生理過程。其基因突變與白血病、Kabuki綜合症、自閉症及多種實體腫瘤的病理機制密切相關。在染色質核小體水平上揭示MLL複合物催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）甲基化修飾的分子機制，也為MLL複合物的靶向藥物開發提供了新的研究思路。

2019年9月4日，上海交通大學醫學院上海精準醫學研究院黃晶課題組在國際頂尖學術期刊《自然》（Nature）在線發表了題為：Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases 的研究論文。

該研究首次揭示了染色質的核小體結構對組蛋白修飾酶MLL複合物的酶活調控及其分子機制，闡明了組蛋白H2B第120位賴氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對MLL甲基化活性的串擾調控機制（histone crosstalk），并發現了MLL複合物關鍵組分WDR5蛋白對MLL家族成員活性調控的迥異的分子機理及底物特異性調控機制。

同時，Nature 發表了題為：A key to unlocking chromatin revealed by complex structures 的評論文章。

MLL複合物如何對組蛋白進行操作

該研究工作通過冷凍電鏡單顆粒重構技術分别解析了人源MLL1複合物和MLL3複合物與泛素化修飾核小體及未修飾核小體的近原子分辨率結構，着重探索了MLL複合物在底物為核小體時的組蛋白修飾機制，以及MLL 家族成員底物特異性的分子機理。

人源MLL1複合物和MLL3複合物與泛素化修飾核小體（ubNCP）及未修飾核小體（NCP）的冷凍電鏡結構。（A）人源MLL1-ubNCP 複合物的冷凍電鏡結構密度圖。（B）人源MLL1複合物在未修飾的核小體表面呈現兩種不同的結合模式。（C）人源MLL3-ubNCP 複合物的電鏡結構密度圖和結構模型。（D）調控MLL1和MLL3複合物的底物特異性的結構機制模式圖。

組蛋白修飾通常發生在延伸于核小體結構之外的組蛋白尾端（histone tail）。以往研究認為，MLL複合物主要是通過對組蛋白H3尾端序列的特異性識别來進行組蛋白H3K4位點的甲基化修飾。

而該工作表明，MLL複合物與染色質的核小體結構之間存在多個位點的特異性相互作用，促使MLL催化結構域的底物結合口袋在空間上接近組蛋白H3尾端區域，極大的提高了MLL複合物對核小體底物的催化效率。

MLL複合物與核小體的特異性識别，也促使MLL的組蛋白修飾酶活性可以受到核小體上已有的其它翻譯後修飾類型及其結合蛋白的調控。該工作表明，組蛋白H2BK120位點的單泛素化修飾可通過與MLL複合物的直接相互作用，促進MLL複合物在核小體表面的定向結合，從而增強MLL對核小體的組蛋白修飾酶活性。

此外，該工作還進一步發現，負責在基因啟動子區域添加H3K4位點二甲基和三甲基化标記的MLL1蛋白中存在的AS（activation segment）結構域對MLL1複合物發揮高效的催化活性起到十分重要的調控作用；并且，AS結構域的構象是由WDR5所介導的多蛋白相互作用所維持的。

然而，在負責執行基因增強子區域H3K4位點一甲基化修飾的MLL3複合物中，由于MLL3蛋白缺少AS結構域，導緻WDR5-MLL3-RBBP5三元複合物相互作用模式發生了改變，緻使WDR5與MLL3的催化結構域直接結合，抑制了MLL3的組蛋白轉移酶活性。

據了解，這是也是上海精準醫學研究院自2017年成立以來的第四篇CNS論文。

之前的幾篇分别是：

2017年12月29日，雷鳴課題組在 Cell 雜志上發表題為：Structural insights into yeast telomerase recruitment to telomeres 的研究論文。該研究首次揭示了端粒酶被招募到端粒上這一過程的分子機制及其結構基礎，為研制端粒酶作用通路上的抑制劑從而用于抑制腫瘤細胞的增殖奠定了基礎。

2018年9月28日，雷鳴課題組在 Science 雜志發表題為：Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P 的研究論文。該研究解析了酵母内源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的複合物結構，揭示了真核生物中轉運RNA （tRNA）前體5’端的加工成熟機制。

2018年10月26日，雷鳴課題組在 Cell 雜志上發表題為：Cryo-EM structure of the human Ribonuclease P holoenzyme 的研究論文。揭示了人源關鍵核酶RNase P催化tRNA前體加工成熟的分子機制，這也是第一個高分辨率的人源RNase P 結構。

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