本文來自X-MOLNews

有機鈉試劑的研究最早可以追溯到19世紀四五十年代，當時Frankland、Wanklyn和Wurtz等人利用烷基鹵代物和金屬鈉反應，猜測可能形成了烷基鈉物種，而真正實現烷基鈉的合成則是在20世紀三十年代。但由于金屬鈉的危險性，這種方法很難在合成上得到應用，取而代之是使用有機锂試劑、二烷基鋅、二烷基汞以及後來的格氏試劑參與相關的反應。有機鈉試劑的應用一直也僅限于作為親核試劑與二氧化碳或羰基化合物等親電試劑反應。但工業界對其具有很大的興趣，因為鈉是地殼和海洋中豐度最大的堿金屬，如果能挖掘其合成應用價值，比如用有機氯代物來制備相應的有機鈉試劑替代有機锂/格氏試劑/有機鋅試劑等，将有助于降低藥物/化學工業的成本以及提高生産安全性。原因有以下三點：（1）現在大多數有機锂或格氏試劑都通過價格昂貴的溴代物或碘代物來制備，而價格低廉的氯代物則反應性很低，常需要很苛刻的條件；（2）有機锂或格氏試劑的制備需要很精心的溫度控制，比如丁基锂要在低溫下制備，金屬鎂則要回流狀态制備；（3）自然界中锂的含量較少且分布不均，而且随着锂電池的消耗，锂的成本将越來越高。

圖1. 有機鈉試劑的制備和在偶聯反應中的應用。圖片來源：Nat. Catal.

有機鈉化合物的制備

作者将金屬鈉分散在石蠟油中形成粒徑小于10微米，質量分數為26%的小顆粒，這種顆粒可以通過注射器準确量取，同時對空氣和水相對塊狀的金屬鈉要穩定得多，因此在工業上使用很方便。

實驗人員使用這種方法可以使在30 ℃下10分鐘内制備芳基鈉化合物，産物可以穩定存在至少1個小時。但他們提醒讀者，這個反應需要新制備的鈉/石蠟油分散體，否則轉化很慢或不完全（因為有二聚物的産生）。實驗結果顯示，這一轉化不受位阻影響，鄰位單取代（如2c、2d、2j）或雙取代的芳基氯代物都能很好地參與反應（如2e、2f、2g），而要制備相應的锂或鎂試劑則要困難許多。雜芳基（2l）和烷基氯代物（2o）參與反應同樣得到很好的收率。這些生成的芳基鈉化合物可以被氘水或氯矽烷淬滅得到相應的氘代物和芳基矽烷化合物，在氘代藥物和官能團轉化中具有潛在重要的應用。

圖2. 有機鈉化合物的制備。圖片來源：Nat. Catal.

有機鈉化合物在Negishi和Suzuki–Miyaura反應中的應用

通過上述方法制備的有機鈉化合物可以用ZnCl₂•TMEDA（比ZnCl₂對水汽穩定）進行轉金屬化得到有機鋅試劑，這樣要比通過溴代物或碘代物去制備成本低很多，操作也更方便。後者在Valente等人開發的催化劑Pd-PEPPSI-IPr催化下可進一步與另一分子的芳基氯代物發生Negishi偶聯。這種方法可以實現大位阻雙芳基化合物的“一鍋法”合成（3b-3g），反應對芳基氯代物的電子特性沒有特别的要求（3j、3o、3p和3s）；敏感的官能團如烷氧基羰基（3i、3p、3t）或氰基（3u）都能很好地與反應兼容。該反應的轉化數可高達920（0.1 mol%的催化劑，以92%的收率得到3i），甚至還能以克量級規模合成（如3i）。烷基氯代物（3r、3s）和烯基氯代物（3q）也能參與反應。值得一提的是，芳香雜環類底物如苯并呋喃和苯并噻吩可以在NaTMP（TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶）作用下直接去質子化得到相應的芳基鈉化合物，進而發生Negishi反應（3t、3u）。

圖3. 有機鈉化合物參與的Negishi反應。圖片來源：Nat. Catal.

同理，這些芳基鈉化合物與硼酸酯（如MeOBpin、B(OMe)₃和i-PrOBpin）反應可轉化成相應的芳基硼酸酯，後者再在Pd-PEPPSI-IPr催化下可與另一分子芳基氯代物發生Suzuki–Miyaura反應得到二芳基化合物。值得說明的是，這一反應也可以實現“一鍋法”并且不需要外源堿的添加，因為芳基鈉和MeOBpin反應就能釋放NaOMe，而且略過量的鈉/石蠟油分散體會與偶聯反應中加入的水反應生成NaOH。

圖4. 芳基鈉化合物參與的Suzuki–Miyaura反應。圖片來源：Nat. Catal.

芳基鈉直接用于芳基鹵代物的交叉偶聯

Fañanás–Mastral等人已經發現2,6-二甲氧基苯基锂可以在Pd-PEPPSI-IPent催化下與1-萘基溴在室溫下偶聯，以94%的收率得到5a。因此，研究人員也将制備的芳基鈉化合物進行同樣的反應，發現其都能與另一分子的芳基氯代物或溴代物以很高的收率得到二芳基化合物（除了對甲基氯苯）。如果沒有催化劑存在，反應也能得到少量産物，可能是經曆了苯炔中間态導緻産物以區域異構體的形式存在。

圖5. 芳基鈉化合物直接參與的交叉偶聯。圖片來源：Nature

總結

Kazuhiko Takai課題組将塵封已久的有機鈉試劑重新挖掘出來，驗證了其在交叉偶聯反應中的應用。他們通過鈉/石蠟油分散體與多種不同廉價易得的芳基氯代物反應制得相應的有機鈉化合物，并可将其順利轉化為相應的芳基鋅和芳基硼酸酯，進而用于參與Negishi、Suzuki–Miyaura交叉偶聯，由此可降低工業成本。作者還指出，未來他們将進一步研究廉價的催化劑（如鐵催化劑）是否能催化這些有機鈉化合物進行類似的反應。

原文

Organosodium compounds for catalytic cross-coupling

Sobi Asako, Hirotaka Nakajima, Kazuhiko Takai

Nat. Catal., 2019, 2, 297–303, DOI: 10.1038/s41929-019-0250-6

（本文由峰千朵供稿）

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