1.什麼是複發難治的濾泡性淋巴瘤？●●

濾泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是一種常見的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma，NHL） ，在所有的NHL中大約占20%左右，目前發病率有逐年增加的趨勢。

濾泡性淋巴瘤初治，一般采用利妥昔單抗聯合化療，有時也采用放化療結合的方式。部分患者，尤其是那些早期患者，可能通過現有的手段就治愈了，其他患者，經利妥昔單抗聯合化療，或者還包括利妥昔單抗維持治療後，可以獲得較長的緩解期。但是，大部分最終會複發，因此将面臨再次以及多次治療的問題。

複發難治的濾泡性淋巴瘤，即Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma（R/R FL）,其中的第一個R比較好理解，就是治療後過了一段時間疾病又回來了，這是複發；第二個R則包含兩個意思，一個是對一線治療沒有應答，即在一線治療下沒有能夠得到PR（部分緩解）及以上的效果，另一個是雖然獲得了較好的效果但是在很短時間内就複發了，一般在臨床研究中對短期複發的定義是6個月内，所以如果一線治療沒有明顯效果或者效果不能持續，我們就把這樣的疾病叫做難治型或者耐藥型疾病。

2.如何看待複發難治的濾泡性淋巴瘤？●●

複發難治濾泡性淋巴瘤是一種用常規手段無法治愈的疾病；盡管如此，這樣的患者仍然可以期待有較長的總生存期；不斷出現的新藥很有可能在不久的将來改變這種疾病的自然進程。因此，需要合理的制定治療策略， 要有長遠考慮，盡量避免孤注一擲。

在制定治療策略之前，需要做全面的評估，最主要的是弄清楚兩個問題：1）是否需要立即開始治療，可否觀察等待？2）是否發生了轉化，成為了侵襲性淋巴瘤而不再是惰性淋巴瘤？

3.複發難治的濾泡性淋巴瘤也可以觀察等待嗎？●●

複發難治的惰性的濾泡性淋巴瘤，與新确診的濾泡性淋巴瘤一樣，在沒有出現治療指征之前，也是可以選擇觀察等待（watchful waiting）的，這是一種積極監測（active surveillance），而不是被動的坐以待斃，沒有證據顯示提前進行臨床幹預可以對疾病的自然進程産生積極影響。部分惰性的濾泡性淋巴瘤患者，在複發後仍然無症狀而且疾病進展緩慢，因而無需立即開始治療。

4.濾泡性淋巴瘤的轉化是怎麼回事？●●

轉化（transformation）是濾泡性淋巴瘤經常遇到的一個問題，大約40%-70%的患者會在疾病不斷的複發或進展的過程中發生轉化，即從惰性的淋巴瘤轉化為侵襲性的淋巴瘤，主要是彌漫大B細胞淋巴瘤。組織學分級為3a級、FLIPI高評分、存在Bcl-6重排等屬于轉化的高風險因素。另外，經免疫化療後短期内複發的患者（24個月内）發生轉化的比例顯著高于遠期複發的患者，比如說PRIMA研究發現，近期複發的患者中20%發生了轉化，而另外一項回顧性研究發現，BR方案後近期複發的患者幾乎3/4都發生了轉化。

需要注意的是，轉化可以分為兩類，一類是組織學轉化（histological transformation），即有明确的組織學證據的轉化，另一類是臨床轉化（clinical transformation），即因為某些原因無法通過活檢病理證實轉化的發生，但是根據臨床表現（進展迅速，FDG攝取值不均勻偏高，結外侵犯，LDH超過正常值，B症狀等）可以做出轉化的判斷。對于後者，要保持足夠的警惕，當斷則斷，不要抱僥幸心理，不過，還是建議盡可能的通過活檢來确認。如果沒有轉化的證據，則繼續當作是惰性的淋巴瘤來處理。

5.轉化的濾泡性淋巴瘤應該如何治療？●●

複發并轉化的患者，目前的标準治療是挽救性化療 自體造血幹細胞移植，如果初治時沒有使用蒽環類藥物，或者蒽環類藥物累積劑量仍在最大推薦限制性劑量之内，一般考慮采用包含蒽環類藥物的方案，否則采用含鉑類藥物的二線方案。緩解後，宜通過自體造血幹細胞移植進行鞏固。有證據表明，移植的患者比單純化療的患者有更長的無進展生存期（PFS）甚至總生存期（OS）。如果未能緩解，建議參加新藥臨床試驗。

6.如果一線治療采用了利妥昔單抗聯合化療，複發後仍是1-2級或3a級惰性淋巴瘤，但存在治療指征，這種情況下應如何治療？●●

這是最常見的情況。這樣的患者，根據複發的時間，可以分成兩類：第一類，24個月内複發（POD24 ），第二類，24月後複發（POD24-）。臨床研究顯示，POD24 是一個獨立的高風險因素，POD24 患者的5年OS率是50%，而POD24-患者的5年OS率是90%，大約20%的濾泡性淋巴瘤患者是POD24 患者。

對于POD24 的患者，推薦采用較為積極的治療手段，包括：1）參加新藥臨床試驗（優先推薦）；2）R-CHOP方案（之前未使用過蒽環類藥物）或BR方案（之前使用過蒽環類藥物）治療，之後自體造血幹細胞移植鞏固或利妥昔單抗維持治療；3）采用彌漫大B細胞淋巴瘤二線方案治療，之後自體造血幹細胞移植鞏固。

對于POD24-的患者，可以考慮采用較為緩和的治療手段，例如，MAGNIFY IIIb期臨床研究的中期分析顯示，R-squared方案（利妥昔單抗 來那度胺）治療複發難治的濾泡性淋巴瘤的ORR和CR率分别為74%和46%，具有可觀的治療活性，比較适合于非大腫塊或身體條件不大能夠耐受化療的患者的治療，而且有初步證據表明，即使R-squared方案治療失敗的患者，對後續的免疫化療的敏感性要好于直接采用免疫化療的患者。在另外一項針對複發難治的濾泡性淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤的AUGMENT III期研究中，相對于利妥昔單抗單藥治療，利妥昔單抗聯合來那度胺使患者疾病進展或死亡的風險降低了54%。而對于風險分層較差（腫瘤負荷高，LDH超過正常值等）的患者，采用非交叉耐藥的二線方案，例如BR方案進行化療也是合理的選擇。

7.二/三線治療後複發的患者應該如何治療？●●

大多數濾泡性淋巴瘤患者會經曆“緩解-複發-再緩解-再複發”的過程，總體上這種疾病是一種對化療敏感的疾病，利妥昔單抗的出現提高了緩解率也延長了緩解持續的時間，一般來說二、三線複發後可以選擇一個非交叉耐藥的利妥昔單抗聯合化療方案繼續治療，如果之前沒有做過自體造血幹細胞移植的話可以在緩解後用移植進行鞏固。但是，會有一部分患者出現雙耐藥的情況，即對利妥昔單抗和烷化劑耐藥，這時，比較好的選擇是采用新藥治療，比如說PI3K抑制劑Copanlisib，在CHRONOS-1研究中 ，針對兩線治療後複發難治的惰性B細胞淋巴瘤患者，ORR大約是60%。目前，Copanlisib、Duvelisib以及國産PI3K抑制劑的臨床試驗都在進行中，雙耐藥患者有較大希望從這些新藥中獲益。另外，BTK抑制劑伊布替尼、澤布替尼也都可以考慮，但此類藥物對濾泡性淋巴瘤效果不是十分顯著，ORR大約在20%-30%之間，極少數患者可獲得CR并且緩解可持續。

8.對利妥昔單抗耐藥的患者怎麼辦？●●

利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體藥物，是濾泡性淋巴瘤治療最重要的藥物之一，無論是單藥還是與免疫調節劑或與化療聯合，都顯示出非常高的治療活性。但是，有一部分患者對利妥昔單抗原發耐藥，即在采用以利妥昔單抗為主的治療後未能獲得PR及以上的緩解，或緩解後在短期内複發。

新一代的抗CD20單克隆抗體藥物奧妥珠單抗（Obinutuzumab）即将在國内上市，它是一種II型的人源化的抗CD20 單抗，其Fc端經過了糖基化改造，與效應細胞（NK細胞，巨噬細胞）結合的更好，在ADCC（抗體依賴細胞介導細胞毒），ADCP（抗體依賴吞噬）以及直接細胞毒等幾種主要作用機制上都比利妥昔單抗更強。在GADOLIN III期臨床研究中，對利妥昔單抗耐藥的濾泡性淋巴瘤患者經奧妥珠單抗聯合苯達莫司汀治療并用奧妥珠單抗進行維持治療後，疾病進展及死亡的風險相對于苯達莫司汀單藥治療降低了49%，在安全性上，不良反應基本可控。此外，在GALEN II期多中心臨床研究中，針對複發難治的濾泡性淋巴瘤患者，奧妥珠單抗聯合來那度胺也顯示出極好的效果，2年PFS率達到了65%，其中包括早期複發的患者。

在初治患者中開展的GALLIUM 研究提示，奧妥珠單抗聯合化療對比利妥昔單抗聯合化療使患者的疾病進展或死亡風險下降了34％，奧妥珠單抗無論與哪一種化療方案（CHOP，CVP或苯達莫司汀）聯合，PFS都優于利妥昔單抗聯合化療。

9.自體幹細胞移植後複發怎麼治療？●●

自體造血幹細胞移植在濾泡性淋巴瘤治療中的地位一直存在争議。目前，比較具有共識的是在CR1（初次緩解）後是不必要做移植的，至于是把移植放在CR2或CR3之後，還是根本就無需考慮移植，要根據患者具體情況來評估。一般認為，免疫化療後複發較早的病例宜盡早考慮移植，移植越早效果通常越好，但是移植後仍然不免要面臨複發的問題。原則上說，自體移植後複發的患者，如果繼續采用較為激進的治療方式，那麼隻能進行異體移植，但是實際上适合于進行異體移植的患者非常少。因此，自體幹細胞移植後複發的患者，首先推薦參加新藥臨床試驗，特别是CAR-T療法的臨床試驗。

10.CAR-T療法的效果如何？●●

在單臂、多中心、開放性的ZUMA-5 II期臨床研究中，針對先前至少接受了兩種系統治療，包括烷化劑和抗CD20單克隆抗體的複發難治的濾泡性淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤，抗人CD19 CAR-T細胞注射液（益基利侖賽注射液）的ORR達到93%，CR率達到80%，中位DOR為20.8個月和10.6個月。其中濾泡性淋巴瘤的ORR和CR率分别為95%和81%，可以說效果非常驚豔。益基利侖賽注射液預計将于今年在國内上市，為多線治療後複發難治的濾泡性淋巴瘤患者帶來新的希望。

11.除了CAR-T之外未來還有什麼新藥可用于複發難治的濾泡性淋巴瘤？●●

除了上面提到的奧妥珠單抗、PI3K抑制劑和益基利侖賽注射液，未來還會有多個新藥上市，包括CD79b單抗偶聯藥物Polatuzumab vedotin，雙特異性抗體Blinatumomab(CD3/CD19)、Mosunetuzumab(CD3/CD20)和REGN1979(CD3/CD20)，以及EZH2抑制劑(Tazemetostat)，SYK抑制劑等等，今後，複發難治的濾泡性淋巴瘤患者的選擇會越來越多，前景會越來越光明。

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