骨髓瘤症狀及治療方法?作者：臨床血液學雜志來源：醫脈通血液科，我來為大家科普一下關于骨髓瘤症狀及治療方法?以下内容希望對你有幫助!

骨髓瘤症狀及治療方法

作者：臨床血液學雜志來源：醫脈通血液科

多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞的一種惡性克隆性疾病，以患者骨髓中漿細胞惡性增生并分泌大量的單克隆免疫球蛋白為特征。患者就診時往往伴有骨骼疼痛、骨質疏松、高鈣血症、病理性骨折等溶骨性病變，稱為骨髓瘤骨病（MBD），MM伴有MBD為70%～80%。MBD的嚴重程度與患者的療效及預後密切相關，與沒有骨質損害者相比，伴有MBD患者的生活質量更差，腫瘤負荷更高，總生存率更低。

一、MBD的發病機制

MM引起的骨骼損害并非主要由骨髓瘤細胞直接侵蝕骨質導緻，而是骨髓中腫瘤細胞、破骨細胞、成骨細胞及骨基質細胞相互作用，使破骨細胞活性增強或成骨細胞活性減弱，打破了骨吸收與骨形成的平衡狀态，引起骨質損傷。

1. 破骨細胞的活性增加

破骨細胞來源于骨髓單核/巨噬細胞系，是體内唯一具有骨吸收活性的多核細胞。在破骨細胞分化成熟各階段，都受到大量基因或細胞因子的調節，如PU.1基因、巨噬細胞集落刺激因子、NK-κB受體活化因子配體（RANKL）、NK-κB受體活化因子（RANK）、骨保護素（OPG）等。其中PU.1基因編碼分化單核/巨噬細胞系的轉錄因子，使單核/巨噬細胞分化為破骨細胞前體細胞；巨噬細胞集落刺激因子在破骨細胞前體細胞分化形成的早期階段發揮重要作用，是單核/巨噬細胞分化及破骨細胞前體細胞存活與增殖的必需因子；而在破骨細胞前體細胞形成以後，主要受到RANKL/RANK、OPG系統調控。

RANKL/RANK/OPG系統主要由RANKL、RANK和OPG三個因子組成，它們都是腫瘤壞死因子（TNF）家族成員。RANKL主要由成骨細胞和骨基質細胞合成分泌，是RANK的配體，通過與破骨細胞前體細胞上的RANK結合，促進破骨細胞前體細胞分化成熟。RANK主要表達在單核/巨噬細胞系表面，特别是破骨細胞前體細胞，RANKL與RANK結合後将信号傳遞給TNF受體相關因子6（TRAF6），TRAF6激活NF-κB複合物，釋放P50亞基進入胞核，P50可作用于DNA的順式調控區域，啟動基質金屬蛋白酶、組織蛋白酶K和酸性磷酸酶等基因的表達，活化破骨細胞。OPG主要表達于成骨細胞表面，是RANKL的誘騙劑，競争性結合RANKL，阻斷RANKL/RANK信号通路。

MM細胞可直接分泌IL-1、IL-6、TNF，也可作用于骨基質細胞，使其分泌IL-1β、IL-6、IL-11、TNF、RANKL、巨噬細胞集落刺激因子、MIP-1α等，這些細胞因子被稱為破骨細胞激活因子，其可誘導成骨細胞分泌RANKL，升高RANKL/OPG比值，而破骨細胞的活性主要取決于RANKL/OPG比值的大小。

腦源性神經營養因子（BDNF）是神經營養因子家族的一員，參與了神經元細胞的生長、存活及分化，同時BDNF在MM患者中高表達，其水平與MM疾病的進展情況相關。體外研究發現，在RANKL存在的情況下，BDNF能促進破骨細胞的形成。也有研究報道骨髓微環境中的基質細胞及間充質幹細胞上有BDNF的受體TRKB，BDNF與TRKB結合後激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，而MAPK和PI3K/AKT信号通路參與了骨髓基質細胞及間充質幹細胞RANKL表達的調節。

1，25-（OH）2D3對成骨細胞和破骨細胞均有調節作用，生理劑量下主要是促進成骨細胞增殖和骨基質形成；而高濃度1，25-（OH）2D3則是一種很強的骨吸收刺激因子，濃度越高，誘導破骨細胞分化成熟的能力就越強。有報道在骨髓細胞培養中，單核前體細胞募集、融合形成破骨細胞樣細胞的能力與1，25-（OH）2D3的濃度呈正相關，并認為D3可能直接作用于單核前體細胞上的相關受體，促進形成破骨細胞。

CCL3（C-C motif chemokine ligand 3）是一種炎症趨化因子，高水平的CCL3與MBD的形成及低生存率密切相關。CCL3可與破骨細胞上的鳥苷酸偶聯蛋白CCR1、CCR5結合，激活ERK和AKT信号通路，調節破骨細胞的分化，特别是伴有染色體t（4；14）的MM患者，高表達FGFR3，緻使CCL3基因表達上調，更易出現骨質損傷。在MM瘤龛中，CCL3主要來自于MM細胞及破骨細胞上的相關受體，下調成骨細胞轉錄因子，抑制成骨細胞的活化。

2. 成骨細胞的活性被抑制

成骨細胞的活性在MBD患者中報道不一，多數研究認為其活性減低。國内有報道稱骨組織活檢發現MBD患者成骨細胞的數量和活性明顯減低，而血清中堿性磷酸酶活性及降鈣素含量多無升高。

在成骨細胞分化成熟的過程中，Wnt信号途徑發揮決定性作用。Wnt1/3A通過激活經典的Wnt/β-CATENIN信号通路，活化TCF/LEF轉錄因子，誘導下遊基因表達。β-catenin是Wnt信号通路誘導成骨細胞分化成熟的關鍵因子，而MM細胞分泌可溶性的DKK-1蛋白，DKK-1通過與成骨細胞表面的LRP5和LRP6作用，抑制β-catenin，減低成骨細胞的活性。馮曉燕等報道MBD患者血清中的DKK-1水平明顯高于無骨病者，且骨骼損害越嚴重的患者，DKK-1越高。Kai Kaiser等檢測了33例意義未明的單克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）和184例有症狀MM患者血清中的DKK-1濃度，結果顯示有症狀MM患者血清中的DKK-1含量高于MGUS者，且DKK-1的含量與骨質損害的程度呈正相關。動物實驗也證實，利用DKK-1抗體治療骨髓瘤小鼠可明顯抑制MBD進展。

MM細胞還能産生一種SYNDECAN-1（CD138）跨膜糖蛋白，此蛋白能下調成骨細胞的OPGMRNA表達，引起OPG分泌減少，還可以與OPG的肝素結合域結合，介導OPG進入細胞内并被溶酶體降解，進而改變RANKL/OPG比值，打破骨平衡狀态。

二、MBD的治療

以雙膦酸鹽為主的藥物治療、放療及手術治療是目前治療MBD的主要手段，在一定程度上可以改善患者症狀，但效果尚不理想。近年來研究發現蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和一些靶向治療藥物可有效抑制骨吸收，促進骨生成。

1. 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物，不僅可以阻斷破骨細胞介導的骨質破壞，還可抑制其分化成熟，甚至可以抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。但雙膦酸鹽也能抑制新血管生成，減少骨内血管新生，不利于骨骼損傷的恢複；随着雙膦酸鹽使用劑量的累積，還将導緻一定毒副作用，如颌骨壞死、腎髒衰竭等，限制了其長期應用。

2. 硼替佐米

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，既有強大的抗腫瘤作用，又能抑制破骨細胞的分化成熟，同時也能增加成骨細胞的活性。NF-κB在破骨細胞的形成中發揮關鍵作用，硼替佐米可通過抑制NF-κB活性，減少OPG/RANKL/RANK系統介導的破骨細胞活化。Terpos等應用硼替佐米治療34例複發MM患者，治療後SRANKL的水平顯著下降。也有研究報道硼替佐米可降低MBD患者DKK-1的表達，增加成骨細胞的數量。研究顯示，應用硼替佐米治療有效的MM小鼠骨密度增加；而應用地塞米松治療有效的小鼠，骨密度沒有增加。

3. 免疫調節劑

免疫調節劑可以下調轉錄因子PU.1表達，阻斷破骨細胞的形成，但對成骨細胞的影響報道較少。TERPOS等應用沙利度胺聯合地塞米松治療35例難治/複發MM患者，3個月後血清中的β-CTX和TRACP-5B明顯減低，6個月後SRANKL水平和SRANKL/OPG比例也降低，但治療過程中血清骨源性堿性磷酸酶水平無明顯變化，表明沙利度胺不影響新骨形成，這與國内鮑立等的報道基本一緻。

4. 靶向治療藥物

Denosumab（AMG162）是一種人RANKL的單克隆抗體，可以模拟内源性OPG，特異地結合RANKL，阻斷OPG/RANKL/RANK通路；臨床試驗證實Denosumab可應用于絕經後的骨質疏松、MBD和骨轉移瘤的治療，具有高效、低毒的特點，且下颌骨壞死的比例明顯低于雙磷酸鹽，但其對腫瘤的抑制作用不明顯。BHQ880是一種DKK-1抗體，可阻斷DKK-1對β-catenin/Wnt的抑制，恢複成骨細胞的活性；組織病理證實DKK-1抗體使小鼠體内成骨細胞數量增多而破骨細胞數量減少。Nguyen等進行的體外研究顯示，P38α-MAPK抑制劑SCIO-469可以抑制骨髓間質細胞分泌IL-6，降低破骨細胞活性，減少MM細胞增殖。MIP-1α主要通過CCR1受體活化破骨細胞，又能促進骨髓瘤細胞的增殖和轉移，Vallet等研究發現，MLN3897（特異性CCR1抑制劑）可通過下調C-FOS表達，阻斷破骨細胞的分化；在MM動物模型中，使用MIP-1α抗體後血清中MIP-1α的水平明顯下降，骨骼損害也有所減輕，提示MIP-1α抗體可以治療MBD。

綜上所述，MM細胞可直接分泌或刺激骨基質細胞分泌破骨細胞激活因子，導緻成骨細胞分泌RANKL增加，OPG減少，RANKL/OPG比值升高，破骨細胞活化；同時MM細胞還可以分泌成骨細胞活性抑制因子（如DKK-1），減弱成骨細胞活性；破骨細胞活性增強及成骨細胞活性減弱共同導緻了MBD的發生。在MBD的治療方面，除了雙磷酸鹽外，硼替佐米、免疫調節劑等藥物也有不錯的療效，一些靶向治療藥物也表現出了良好的應用前景。

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