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殷詠梅教授講座

作者：殷詠梅教授

來源：腫瘤資訊

III期雙盲臨床研究MONARCH2結果今日發布，針對既往内分泌治療失敗的HR /HER2-晚期乳腺癌，MONARCH2研究的結果令人驚喜。

本研究入組了既往内分泌治療失敗的患者，包括在内分泌治療期間或内分泌治療結束12個月内進展，或者在晚期疾病一線内分泌治療進展的患者，這類患者被認為内分泌治療耐藥，或内分泌治療敏感性低，今日發布的MONARCH2研究給我們帶來了新的希望。

研究設計

III期MONARCH2研究是一項全球多中心雙盲随機對照臨床研究，旨在評價對内分泌耐藥的晚期HR 乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合氟維司群比較氟維司群單藥的療效和耐受性。

該研究納入669例内分泌治療耐藥（新輔助/輔助内分泌治療過程中，或輔助内分泌治療完成1年内疾病複發，或晚期一線内分泌治療中進展），未曾接受過針對晚期疾病化療的患者，2︰1随機分組接受Abemaciclib聯合氟維司群治療或氟維司群聯合安慰劑治療。主要研究終點為研究者評估PFS，關鍵次要終點為總生存（OS）、臨床緩解率，臨床獲益率以及藥物安全性。

患者基線特征

入組患者基線特征匹配良好，患者中位年齡兩組分别為59歲和62歲，70%左右的患者曾接受過芳香化酶抑制劑（AI）的治療，60%的患者接受了輔助/新輔助内分泌治療。接近60%的患者存在内髒轉移，40%患者原發内分泌耐藥。

研究結果

靶向聯合治療組無論是研究者評估還是中心評估的PFS均較氟維司群内分泌單藥治療組顯著延長，中位PFS在聯合治療組達16.4月，即使在氟維司群單藥治療組也達到9.3月，超越既往所有針對内分泌耐藥患者臨床研究的結果，HR 0.553。結合患者入組特征，70%的患者既往曾接受過AI類藥物的治療，也就是說對POST AI的患者，即使出現内分泌耐藥，單藥氟維司群也達到近10個月的PFS。

聯合治療顯著提高了疾病客觀緩解率（總體 ORR 35.2% vs 16.1%；可測量病竈 ORR 48.1% vs 21.3%），各預設亞組分析中患者均可獲得與主要終點一緻的獲益。

安全性

當然，在帶來顯著臨床獲益的同時，靶向治療藥物的副反應不容忽視，MONARCH2研究中聯合治療組最常見的治療相關不良反應為腹瀉（abemaciclib F vs P F：86.4% vs 24.7%）, 中性粒細胞減少(46.0% vs 4.0%)， 惡心(45.1% vs 22.9%)，發熱 (39.9% vs 26.9%)。

綜合比較三項針對内分泌治療耐藥晚期HR 乳腺癌患者的III期臨床研究（PALOMA3、MONARCH2、BOLERO2），對内分泌治療耐藥的患者，相較于單純内分泌治療，内分泌聯合靶向治療均獲得了顯著的臨床獲益。其中PALOMA3和MONARCH2都是CDK4/6聯合氟維司群，BOLERO2研究中依維莫司聯合依西美坦，從PFS的結果上比較，以氟維司群為基礎的内分泌聯合靶向治療顯然可以獲得更為優越的臨床療效。

随着越來越多臨床研究數據的展現，對HR 晚期乳腺癌内分泌治療選擇的思路越來越清晰，内分泌治療是否敏感應作為選擇治療方案的重要考慮因素，

1. 對内分泌治療敏感的患者（輔助内分泌治療完成1年後才出現複發，或既往未曾接受過内分泌治療的晚期患者），考慮一線内分泌單藥治療，FALCON研究結果提示，氟維司群相較于AI類藥物顯著延長PFS，且FIRST研究也證實了氟維司群不僅PFS獲益，OS也同樣獲益，因此氟維司群可以說是目前最為有效的内分泌治療藥物，也奠定了其标準治療的地位；靶向聯合内分泌治療雖然在内分泌治療敏感人群的一線治療臨床研究中也獲得了同樣好的療效，但靶向藥物不容忽視的副反應和如何保證患者生活質量，這兩點矛盾需要我們仔細權衡，另外目前所有的靶向聯合内分泌治療的臨床研究還未公布OS的結果，因而一線應謹慎選擇；

2. 對内分泌治療耐藥的患者（輔助/新輔助治療過程中或輔助治療完成1年内複發、晚期一線内分泌治療進展），靶向聯合内分泌治療相較于内分泌單藥治療有顯著獲益，而在具體藥物的選擇上，目前的三個臨床研究（PALOMA3、MONARCH2、BOLERO2）可以看到，以氟維司群為内分泌治療基礎，聯合CDK4/6抑制劑獲得了更為優越的臨床療效，值得推薦。當然我們也看到了即使内分泌耐藥的患者，MONARCH2研究中的氟維司群單藥治療PFS也達到近10個月，對于那些不能耐受靶向聯合内分泌治療副反應的患者而言，同樣是個不錯的選擇。

未來對于激素受體陽性的晚期乳腺癌而言，經典的内分泌治療和新興的靶向治療，讓我們擁有了更多排兵布陣的選擇，而靶向治療的藥物與誰聯合，怎樣聯合？從目前的證據來看，氟維司群作為雌激素受體下調劑，已成為靶向藥物聯合的基石，相信一個氟維司群 的時代正在逐漸開啟，未來會為患者提供更長的生存獲益，更好的生活質量。這是我們每一位醫生的秉持的初心，也是砥砺前行的動力！

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