表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 是EGFR突變陽性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者一線治療的标準治療。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，與第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有顯著的臨床益處，臨床上該如何派兵布陣一直未有明确結論，一線使用一代、二代還是三代也衆說紛纭。近日，lung cancer 發布了一項真實世界、非幹預性、全球性、多中心研究（UpSwinG）結果，展示了阿法替尼序貫奧希替尼的長生存奇迹。

研究背景

III 期 FLAURA 研究顯示，一線使用奧希替尼中位無進展生存期 (PFS) 為17.7 個月，此外，奧希替尼還顯示出優于吉非替尼/厄洛替尼的顯著總生存期 (OS) 優勢，基于該研究奧希替尼也被推薦用于晚期EGFR NSCLC患者的一線治療。然而，除了獲得性耐藥性之外，OS 受到後續治療方案的影響，在亞洲，尤其是日本，與吉非替尼/厄洛替尼相比，奧希替尼沒有改善患者的整體 OS。T790M 突變的出現是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐藥機制。雖然 T790M 的檢出率因研究而異（主要是由于檢測方法的差異），但在獲得性耐藥時似乎存在于高達 50-75% 的腫瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原則上，大多數接受一線阿法替尼治療的患者可以接受二線奧希替尼，這在這種情況下表現出很強的活性。

研究設計

UpSwinG 是一項在九個國家（英國、台灣、韓國、日本、法國、德國、奧地利、西班牙、意大利）進行的非幹預性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期間，對在現實世界實踐環境中接受治療且符合标準的患者的電子健康記錄進行了回顧性審查：納入年齡≥18 歲且EGFR突變陽性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一線阿法替尼治療的晚期非小細胞肺癌，在檢測到 T790M 後，二線奧希替尼。排除活動性腦轉移患者。共有 207 名患者在≥9 個國家/地區的 44 個地點入組，其中 191 名符合分析條件，Del19 和 L858R 突變的頻率分别為 70.7% 和 29.3%。在阿法替尼治療開始時，中位年齡為 62 歲（範圍，34-88）， 13.8% 的患者有腦轉移。

此外，在開始使用阿法替尼之前，兩名患者發生ALK重排，一名患者發生MET擴增，六名患者發生其他突變（未指定）。在奧希替尼治療之前，三名患者發生ALK重排，一名患者發生MET擴增，一名患者發生ROS1突變，三名患者發生其他突變（未指定）。在這項研究中，大多數患者 (81.7%) 接受了阿法替尼 40 mg為起始劑量。阿法替尼和奧希替尼的中位治療持續時間為 15.3 個月（95% CI：13.6-16.7）和 9.3 個月（95% CI：8.1-11.1）。

研究結果

中位觀察 30.0 個月，在數據截止時， 30 名患者仍在使用奧希替尼。在停用奧希替尼的患者中，71 名 (44.1%) 接受了至少一種進一步的治療。幾乎所有的後續治療都是化療或基于化療的聯合用藥。總體中位治療失敗時間（time to failure，TTF） 為 27.7 個月（95% CI：24.0-30.2），各亞組TTF 基本一緻。

中位 OS 為 36.5 個月（95% CI：32.9-41.8）。各亞組的 OS 也大體一緻。亞洲患者的 OS 最長（42.3 個月），尤其是具有 Del19 突變的亞洲患者（43.8 個月）。

阿法替尼的 ORR 為 73.6%；中位反應持續時間 (DoR) 為 9 個月（IQR：3-17）。疾病控制率（DCR）為100%。在 178 名可評估患者中，3 名 (1.7%) 有完全緩解 (CR)，128 名 (71.9%) 有部分緩解 (PR)，47 名 (26.4%) 病情穩定 (SD)。奧希替尼的 ORR 為 45.2%；中位 DoR 為 6 個月（IQR：2-10）。DCR 為 86.7%。在 166 名可評估患者中，2 名 (1.2%) CR，73 名 (44.0%) PR，69 名 (41.6%) SD，22 名 (13.3%) 疾病進展（PD）。

研究讨論

該研究證明了序貫阿法替尼和奧希替尼在EGFR突變陽性NSCLC和獲得性 T790M患者中的有希望的活性。在評估的 191 名患者中，所有患者均在“真實世界”臨床實踐環境中接受治療，中位 TTF 超過兩年，中位 OS 超過三年。鑒于現實環境，本研究和前瞻性試驗中觀察到的與一線阿法替尼相當的 ORR 令人鼓舞。此外，各亞組的緩解率基本一緻，包括預後不良的患者，如 ECOG PS ≥ 2 和腦轉移患者。總體而言，該研究結果表明，在日常臨床實踐中可以考慮采用序貫EGFR TKI方法，因為奧希替尼在二線環境中表現出很強的活性，具有良好的耐受性。在 III 期 AURA3 研究中，與化療相比，奧希替尼在 T790M 陽性 NSCLC 患者中顯着改善了PFS（中位 10.1 個月 vs 4.4 個月；HR，0.30；95% CI：0.23–0.41）和緩解率（71% vs 31%），但OS 沒有顯着差異（中位數 26.8 個月與 22.5 個月；HR，0.87；95% CI：0.67–1.12），這可能是由于交叉治療的實驗設計導緻的。最近的全球非幹預 GioTag 研究 (NCT03370770)。與目前的研究一樣，GioTag 是在真實世界的臨床環境中進行的，并評估了 203 名 EGFR TKI 初治的EGFR突變陽性 NSCLC患者的結果，這些患者接受阿法替尼産生 T790M 後序貫奧希替尼。在這些患者中，中位 TTF 為 27.7 個月，中位 OS 為 37.6 個月，亞洲患者的結果尤其令人鼓舞（中位 TTF 為 37.1 個月；中位 OS 為 44.8 個月）。其他研究也證明了序貫 EGFR TKI 治療的潛在益處。其中一項研究表明，阿法替尼和奧希替尼的序貫治療比厄洛替尼/吉非替尼和奧希替尼的序貫治療更有效。然而，這些真實世界的研究并不能替代前瞻性試驗，需要直接比較方案的頭對頭研究，以 OS 為關鍵終點。幾項此類研究正在進行中；例如，II 期試驗 Heat-on-Beat 正在日本EGFR突變陽性 NSCLC患者中比較阿法替尼與奧希替尼一線治療效果。此外，德國正在進行的一項随機開放标簽 IV 期研究正在比較一線阿法替尼繼以奧希替尼與一線奧希替尼治療EGFR患者突變陽性 NSCLC (NCT04413201)。一項類似的研究正在比較dacomitinib後使用 osimertinib/化療與 osimertinib 後使用 dacomitinib/化療 (NCT03810807)。鑒于目前缺乏第二代和第三代 EGFR TKI 比較的前瞻性數據，EGFR突變陽性的一線治療選擇仍有争議，特别是在亞洲患者中，保留奧希替尼用于二線治療似乎是一種有效的策略。值得注意的是，在 FLAURA 的亞洲亞組分析中，沒有證據表明奧希替尼的總生存優于吉非替尼/厄洛替尼（中位 OS 分别為 37.1 個月和 35.8 個月；HR，1.0；95% CI：0.75–1.32）。 此外，在日本的 FLAURA 子分析中，奧希替尼組的 OS 實際上低于比較組（中位 OS 分别為 39.3 個月與未達到；HR，1.39；95% CI：0.83–2.34）。總之，UpSwinG 研究的結果提供了進一步的真實世界證據，表明序貫阿法替尼和奧希替尼在EGFR突變陽性 NSCLC 和獲得性 T790M患者中具有令人鼓舞的活性。在阿法替尼後保留奧希替尼用于二線治療可能是一種選擇，尤其是在亞洲患者和/或具有EGFR -Del19 突變的患者中。

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