血液癌亦稱血癌，就是我們平常說的白血病。白血病占惡性腫瘤總發病數的 5% 左右，患有這類惡性腫瘤的人，需要先進行連續化療再進行骨髓移植，以用健康造血幹細胞代替受損幹細胞。我們都知道，交感神經可以調節造血幹細胞生态位，但骨髓中傷害性神經元的貢獻尚不清楚。

近日，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員在小鼠身上做了實驗，并發現兩個結果：1.傷害性感受神經元通過降鈣素基因相關肽（CGRP，Calcitonin gene related peptide，人類用分子生物學方法發現的首個活性多肽）的分泌可以誘導造血幹細胞動員；2.辣椒素觸發傷害性神經元的激活，從而顯著增強了小鼠造血幹細胞動員能力。

圖 | 辣椒（來源：Pixabay）

研究成果發表在 Nature，第一作者是阿爾伯特·愛因斯坦醫學院細胞生物學系的 Xin Gao；通訊作者有兩位，分别是來自美國北卡羅來納大學教堂山分校細胞生物學與生理學系 Kathleen M. Caron 教授、和阿爾伯特·愛因斯坦醫學院細胞生物學系和醫學系的 Paul S. Frenette 教授。

圖 | 相關論文（來源：Nature）

降鈣素基因相關肽是已知最強的血管舒張肽，具有下降血壓、降低外周阻力、腎動脈舒張、增加腎血流量等作用。

論文一作 Gao 說：“我們用免疫熒光法分析了 TUBB3（tubulin beta 3 class III）在骨髓中的總神經密度，分析顯示大多數染色區域（約 77%）由降鈣素基因相關肽标記的傷害性神經組成。”

圖 | 傷害性神經元促進造血幹細胞動員

Gao 表示：“我們想研究造血幹細胞從骨髓中遷出的詳細機制。”一般來說，傷害感受器神經元分泌兩種主要的神經遞質：降鈣素基因相關肽和 P 物質（廣泛分布于細神經纖維内的一種神經肽）。

研究人員評估了這些神經遞質以及腎上腺素能信号對造血幹細胞調節的特定作用。最終發現，降鈣素基因相關肽是傷害性神經元分泌的主要神經遞質分子，而不是 P 物質。通過施用 β-腎上腺素能受體激動劑、或持續增加降鈣素基因相關肽，也可恢複造血幹細胞（HSCs）的數量，這進一步表明傷害性神經和交感神經，形成了穩态調節造血幹細胞功能的整合傳出神經支配網絡。

“為了确定哪些細胞是傷害感受器的靶标，我們首先測量了各種基質和造血成分中受體活性修飾蛋白 1（RAMP1）的表達水平。”Gao 說。“結果觀察到降鈣素基因相關肽直接影響造血幹細胞，誘導造血幹細胞表面形成由降鈣素受體樣受體和受體活性修飾蛋白 1 組成的異源二聚體受體，（從而）促進造血幹細胞流出。”

圖 | 受體活性修飾蛋白 1 直接在造血幹細胞中發出信号

在造血幹細胞維持中，降鈣素基因相關肽與腎上腺素能信号起着協同作用，因此研究人員想了解降鈣素基因相關肽在造血幹細胞動員中的作用。研究發現，用降鈣素基因相關肽治療相關疾病，會讓骨髓細胞外液中降鈣素基因相關肽水平明顯增加，由重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員的造血幹細胞的數目也可得到顯著增加。

而造血幹細胞在采集前，通常要注射重組人粒細胞集落刺激因子，它可以選擇性地作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖分化，增加外周血中性粒細胞的數量和功能。Gao 等人發現，使用重組人粒細胞集落刺激因子和普樂沙福（Plerixafor）兩者治療相關疾病後，降鈣素基因相關肽可以大大改善造血幹細胞動員能力。

此外，重組人粒細胞集落刺激因子對造血幹細胞的動員部分，主要受周圍交感神經源性去甲腎上腺素信号調控，而傷害感受器神經元在骨髓微環境中的釋放，也可能影響重組人粒細胞集落刺激因子誘導的造血幹細胞動員的可能性。

有趣的是，研究人員從某些辛辣食物會觸發傷害性神經元活化這一原理中，提出了辛辣食物會引起造血幹細胞動員的設想。為探索這種可能性，研究人員給小鼠喂食含有辣椒素的食物，雖然老鼠可能并不喜歡。但是通過實驗證明，食用辛辣食物的小鼠中重組人粒細胞集落刺激因子誘導的造血幹細胞排放，明顯高于用普通食物喂養的小鼠。

重組人粒細胞集落刺激因子的給藥常伴有骨痛，疼痛可能是由傷害性神經元的激活引起。另據悉，三種靶向降鈣素基因相關肽的抗體藥物，最近已被 FDA 和歐洲藥品管理局批準用于治療偏頭痛。

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