糖尿病

糖尿病( DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病,是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質代謝紊亂可引起系損害,導緻眼、腎、神經、心髒、血管等組織器官慢性進行性病變、功能減退及衰竭:病情嚴重或應激時可發生急性嚴重代謝紊亂,如糖尿病酮症酸中毒(DkA)、高滲高血糖綜合征。

我國傳統醫學對糖尿病已有認識,屬"消渴"症的範疇,早在,《黃帝内經》已有糖尿病的論述。糖尿病是由遺傳和環境因素的複合病病因引起的臨床綜合征,但目前其病因和發病機制仍未完全闡明。

糖尿病是常見病、多發病。是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。目前在世界範圍内糖尿病患病率、發病率和糖尿病患者數量急劇上升,據國際糖尿病聯盟(IDF)統計:2011年全世界糖尿病患患者數已達3.66億,較2010年的2.85億增加近30%。近30年來,随着我國經濟的高速發展、生活方式西方化和人口老齡化,肥胖率上升,我國糖尿病患病率也呈快速增長趨勢:現成年人糖尿病患病率達9.7%,而糖尿病前期的比例更高達更為嚴重的是我國約有60%的糖尿病患者未被診斷,而已接受治療者糖尿病的控制狀況也很不理想。另外,兒童和青少年2型糖尿病的患病率顯著增加,目前已成為超重兒童的關鍵健康問題。

一、糖尿病分型

糖尿病的分型是依據對糖尿病的臨床表現、病理生理及病因的認識而建立的綜合分型,随對糖尿病本質認識的進步和深化而逐漸豐富,但目前的認識遠非完善,故現行的分型分類方法是暫時的,今後還會不斷修改。

目前國際上通用WHO糖尿病專家委員會提出的分型标準(1999）

（一）1型糖尿病(T1DM)：胰島β細胞破壞,常導緻胰島素絕對缺乏。

1、免疫介導性(1A)急性型及緩發型。

2、特發性(1β)無自身免疫證據。

(二)2型糖尿病：從以胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足到以胰素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗。

（三）其他特殊類型糖尿病：是在不同水平上(從環境因素到遺傳因素或兩者間的相互作用)病因學相對明确的一些高血糖狀态。

1、胰島β細胞功能的基因缺陷①青年人中的成年發病型糖尿病。②線粒體基因突變糖尿病;③其他。

2.胰島素作用的基因缺陷 A型胰島素抵抗、妖精貌綜合征、 Raβson- Mendenhall綜合征、脂肪萎縮型糖尿病等。

3.胰腺外分泌疾病 腹腺炎、創傷/胰腺切除術、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化病,血色病、纖維鈣化性胰腺病等。

4、内分泌疾病 肢端肥大症、庫欣綜合征、胰高血糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進症、生長素抑素瘤、醛固酮瘤及其他。

5、藥物或化學品所緻的糖尿病 vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、噴他脒、煙酸、糖皮質激素、甲狀腺激素、二氮嗪,β-腎上腺素能激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、a-幹擾素及其他。

6.感染 先天性風疹、巨細胞病毒感染及其他。

7.不常見的免疫介導性糖尿病 僵人綜合征、抗胰島素受體抗體及其他。

8.其他與糖尿病相關的遺傳綜合征 Down綜合征、 Klinefelter綜合征、Turner綜合征、Wolfram綜合征、Friendreich共濟失調、 Huntington舞蹈病、強直性肌營養不良、卟啉病、Prader-Willi綜合征及其他。

(四)妊娠糖尿病

指妊娠期間發生的不同程度的糖代謝異常。不包括孕前已診斷或已患糖尿病的患者,後者稱為糖尿病合并妊娠。

糖尿病患者中T2DM最多見,約占90%-95%。TDM在亞洲較少見,但在某些國家和地區則發病率較高;估計我國TDM占糖尿病的比例小于5%。

二、病因、發病機制和自然史

糖尿病的病因和發病機制極為複雜,至今未完全闡明。不同類型其病因不盡相同,即使在同一類型中也存在着異質性。總的來說,遺傳因素及環境因素共同參與其發病。胰島素由胰島β細胞合成和分泌,經血循環到達體内各組織器官的靶細胞,與特異受體結合并引發細胞内物質代謝效應,該過程中任何一個環節發生異常均可導緻糖尿病。

在糖尿病的自然進程中,不論其病因如何,都會經曆幾個階段:患者已存在糖尿病相關的病理生理改變(如自身免疫抗體陽性、胰島素抵抗、胰島β細胞功能缺陷)相當長時間,但糖耐量仍正常。随病情進展首先出現糖調節受損(lGR),包括空腹血糖調解受損(IFG)和糖耐量減低,兩者可分别或同時存在。IGR代表了正常葡萄糖穩态和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀态,最後進展至糖尿病。

（一） T1DM

絕大多數是自身免疫性疾病,遺傳因素和環境因素共同參與其發病。某些外界因素(如病毒感染、化學毒物和飲食等)作用于有遺傳易感性的個體,激活T淋巴細胞介導的一系列自身免疫反應,引起選擇性胰島β細胞破壞和功能衰竭,體内胰島素分泌不足進行性加重,最終導緻糖尿病。近年證實T1DM也存在胰島素抵抗,後者在T1DM的發病和(或)加速病情惡化中也起一定作用。

遺傳因素在同卵雙生子中TDM同病率達30%-40%,提示遺傳因素在T1DM發病中起重要作用。T1DM遺傳易感性涉及多個基因,包括HLA基因和非HLA基因,其他基因可能也參與了TDM的易感性。總而言之,T1DM存在着遺傳異質性,遺傳背景不同的亞型其病因及臨床表現不盡相同。

環境因素：①病毒感染:據報道與T1DM發病有關的病毒包括風疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒和巨細胞病毒等。病毒感染可直接損傷β細胞,迅速大量破壞β細胞。(2)化學毒物和飲食因素：鍊脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病動物模型以及滅鼠劑吡甲硝苯所成的人類糖尿病屬于非免疫介導性β細胞破壞(急性損傷)或免疫介導性β細胞破壞(小劑量慢性損傷)。而過早接觸牛奶或谷類蛋白,引起們DM發病機會增大,可能與腸道免疫失衡有關。

自身免疫： 許多證據支持T1DM為自身免疫性疾病:①遺傳易感性與HLA區域密切相關,而LA區域與免疫調節以及自身免疫性疾病的發生有密切關系;②常伴發其他自身免疫性疾病,如橋本甲狀腺炎、 Addison病等:③早期病理改變為胰島炎,表現為淋巴細胞浸潤;④已發現近90%新診斷的TDM患者血清中存在針對β組胞的單株抗體;⑤動物研究表明,免疫抑制治療可預防小劑量鍊脲佐菌素所緻動物糖尿病:⑥同卵雙生子中有糖尿病的一方從無糖尿病一方接受胰腺移植後迅速發生胰島炎和β細胞破壞.

體液免度:已發現90%新診斷的TDN者血清中存在針對β細胞的單标抗體,比較的有多株胰島細胞抗體)胰島素抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、蛋白質氨酸磷酸酶樣蛋白抗體、鋅轉運體8抗體)等。胰島細胞自身抗體檢測可預測T1DM的發病及确定高危人群,并可協助糖尿病分型及指導治療。

(2)細胞免疫:目前認為細胞免疫異常在T1DM發病中起更重要作用。細胞免疫失調表現為緻病性和保護性T淋巴細胞比例失衡及其所分泌細胞因子或其他介質相互作用素亂,其間關系錯綜複雜,一般認為發病經曆三個階段:①免疫系統被激活:②免疫細胞釋放各種細胞因子③胰島阝細胞受到激活的T淋巴細胞影響,或在各種細胞因子或其他介質單獨或協同作用下受到直接或間接的高度特異性的自身免疫性攻擊,導緻胰島炎。 T1DM β細胞破壞可由于壞死或凋亡,其中凋亡更為重要

4.T1DM的自然史TDM的發生發展經曆以下階段:①個體具有遺傳易感性,臨床無任何異常;②某些觸發事件如病毒感染引起少量阝細胞破壞并啟動長期、慢性的自身免疫過程;此過程呈持續性或間歇性,期間伴随β細胞的再生:③出現免疫異常,可檢測出各種胰島細胞抗體:④β細胞數目開始減少,仍能維持糖耐量正常;⑤β細胞持續損傷達到一定程度時(通常隻殘存10%-20%的β細胞),胰島素分泌不足,出現糖耐量降低或臨床糖尿病,需用外源胰島素治療:⑥β細胞幾乎完全消失,需依賴外源胰島素維持生命。

(二)T2DM

也是由遺傳因素及環境因素共同作用而形成的多基因遺傳性複雜病,目前對m2DM的病因和發病機制仍然認識不足,是一組異質性疾病。

遺傳因素與環境因素 同卵雙生子中T2DM的同病率接近100%,但起病和病情進程則受環境因素的影響而變異甚大。其遺傳特點為:①參與發病的基因很多,分别影響糖代謝有關過程中的某個中間環節,而對血糖值無直接影響:②每個基因參與發病的程度不等,大多數為次效基因,可能有個别為主效基因;③每個基因隻是賦予個體某種程度的易感性,并不足以緻病,也不一定是緻病所必需:④多基因異常的總效應形成遺傳易感性。現有資料顯示:遺傳因素主要影響β細胞功能。

環境因素包括年齡增長、現代生活方式、營養過剩、體力活動不足、子宮内環境以及應激、化學毒物等。在遺傳因素和上述環境因素共同作用下所引起的肥胖,特别是中心性肥胖,與胰島素抵抗和T2DM的發生密切相關。

胰島素抵抗和β細胞功能缺陷 β細胞功能缺陷導緻不同程度的胰島素缺乏和組織(特别是骨骼肌和肝髒)的胰島素抵抗是T2DM發病的兩個主要環節。不同患者其胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷在發病中的重要性不同,同一患者在疾病進程中兩者的相對重要性也可能發生變化。在存在胰島素抵抗的情況下,如果β細胞能代償性增加胰島素分泌,則可維持血糖正常;當β細胞功能無法代償胰島素抵抗時,就會發生T2DM。

胰島a細胞功能異常和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌缺陷 胰島中α細胞分泌胰高糖素,在保持血糖穩态中起重要作用。正常情況下,進餐後血糖升高刺激早時相胰島素分泌和GLP-1分泌,抑制a細胞分泌胰高血糖素,從而使肝糖輸出減少,防止出現餐後高血糖。T2DM患者由于胰島β細胞數量明顯減少,a/β細胞比例顯著增加;另外a細胞對葡萄糖敏感性下降,從而導緻胰高血糖素水平升高,肝糖輸出增加。

5、T2DM的自然史 T2DM早期存在胰島素抵抗而細胞可代償性增加胰島素分泌時,血持正常;當β細胞無法分泌足夠的胰島素以代償胰島素抵抗時,則會進展為IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需胰島素治療的階段較長,部分患者可通過生活方式幹預使血糖得到控制。多數患者則需在此基礎上使用口服降糖藥使血糖達理想控制。随β細胞分泌島素功能進行性下降，患者需應用胰島素控制高血糖,但不依賴外源胰島素維持生命;但随着病情進展一部分患者需用胰島素控制血糖或維持生命。

三、臨床表現

(-)基本臨床表現

1.代謝素亂症狀群 血糖升高後因滲透性利尿引起多尿,繼而口渴多飲:外周組織對葡萄糖利用障礙,脂肪分解增多,蛋白質代謝負平衡、漸見乏力、消瘦,兒童生長發育受阻;患者常有易饑、多食。故糖尿病的臨床表現常被描述為"三多一少",即多尿、多飲、多食和體重減輕。可有皮膚瘙癢。尤其是外陰瘙癢。另外,血糖升高較快時可使眼房水、晶體滲透壓改變而引起屈光改變緻視力模糊。許多患者無任何症狀,僅于健康檢查或因各種疾病就診化驗時發現高血糖

(二)常見類型糖的臨床特點

1.T1DM

(1)免疫介導性T1DM(A型):診斷時臨床表現變化很大,可以是輕度非特異性症狀、典型三多一少症狀或昏迷。多數青少年患者起病較急,症狀較明顯;如未及時診斷治療,當胰島素嚴重缺乏時,可出現糖尿病酮症酸中毒。多數T1DM患者起病初期都需要胰素治療,使代謝恢複正常,但此後可能有持續數周至數月不等的時間需要的胰島素劑量很小所謂"蜜月期",這是由于β細胞功能得到部分恢複。某些成年患者,起病緩慢,早期臨床表現不明顯,經曆一段或長或短的不需胰島素治療的階段稱為"成人隐匿性自身免疫性糖尿病。多數1A型患者血漿基礎胰島素水平低于正常,萄萄糖刺激後胰島素分泌曲線低平。胰島β細胞自身抗體檢查可以陽性。

(2)特發性TDM(1B型):通常急性起病,β細胞功能明顯減退甚至衰竭,臨床上表現為糖尿病酮症甚至酸中毒,但病程中β細胞功能可以好轉以至于一段時期無需繼續胰島素治療。β細胞自身抗體檢查陰性。病因未明,其臨床表型的差異反映出病因和發病機制的異質性。診斷時雷排除單基因突變糖尿病。

2.T2DM

（1）為一組異質性疾病。可發生在任何年齡,但多見于成人,常在40歲以後起病，多數起病隐匿,症狀相對較輕,半數以上無任何症狀;不少患者因慢性并發症、伴發病或僅于健康檢查時發現。常有家族史。很少自發性發生DKA,但在應激、嚴重感染、中斷治療等誘因下也可發生。臨床上與肥胖症、血脂異常、高血壓等疾病常同時或先後發生。由于診斷時患者所處的疾病病程不同,其β細胞功能表現差異較大,有些早期思者進食後胰島素分泌高峰延遲,餐後3-5小時血漿胰島素水平不适當地升高,引起反應性低血糖,可成為這些患者的首發臨床表現。

3.某些特殊類型糖尿病

(1)青年人中的成年發病型糖尿病(MODY):是一組高度異質性的單基因遺傳病。主要臨床特征:①有三代或以上家族發病史,且符合常染色體顯性遺傳規律;②發病年齡小于25歲②無酮症傾向,至少5年内不需用胰島素治療。,

(2)線粒體基因突變糖尿病:臨床特征為:①母系遺傳;②發病早,β細胞功能逐漸減退,自體陰性;③身材多消瘦;④常伴神經性耳聾或其他神經肌肉表現。

(3)糖皮質激素所緻糖尿病:部分思者應用糖皮質激素後可誘發或加重糖尿病,常常與劑量和使用時間相關。多數患者停用後糖代謝可恢複正常。不管既往有否糖尿病,使用糖皮質激素時均應監測血糖,及時調整降糖方案,首選胰島素控制高血糖

4.妊娠糖尿病 GDM通常是在妊娠中、末期出現,一般隻有輕度無症狀性血糖增高。 GDM婦女分娩後血糖一般可恢複正常,但未來發生n2DM的風險顯著增加,故 GDM患者應在産後6-12周篩查糖尿病,并長期追蹤觀察

四、并發症

（一）急性嚴重代謝素亂 指DKA和高滲高血糖綜合征,

（二）感染性疾病 糖尿病容易并發各種感染,血糖控制差者更易發生也更嚴重。腎盂腎炎和膀胱炎多見于女性患者,容易反複發作,嚴重者可發生腎及腎周膿腫、腎乳頭壞死,疖、痛等皮膚化膿性感染，反複發生,有時可引起敗血症或膿毒血症。皮膚真菌感染如足癬、體癬也常見。真菌性陰道炎和巴氏腺炎是女性患者常見并發症,多為白色念珠菌感染所緻。糖尿病合并肺結核的發生率顯著增高病竈多呈滲出幹酪性，易擴展播散且影像學表現多不典型易緻漏診或誤診。

(三)慢性并發症 可累及全身各重要器官,可單獨出現或以不同組合同時或先後出現。并發症可在診斷糖尿病前已存在,有些患者因并發症作為線索而發現糖尿病。在我國,糖尿病是導緻成人失明，非創傷性截肢的主要原因,是終末期腎髒病的常見原因。糖尿病使心髒、腦和周圍血管疾病風險增加2-7倍;與非糖尿患者群相比,糖尿患者群所有原因死亡、心血管病死亡、失明和下肢截肢風險均明顯增高。其中心血管疾病是糖尿病患者緻殘緻死的主要原因。慢性并發症發病機制極其複雜,尚未完全闌明,認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、低度炎症狀态、血管内皮細胞功能素亂、血凝異常等多種因素有關。高血糖導緻血管損傷與多元醇途徑激活、晚期糖基化終末産物形成增加、蛋白激酶C途徑激活及己糖胺通路激活等有關;高血糖時線粒體電子傳遞鍊過氧化物産生過量引起氧化應激,是以上各條途徑的共同機制

1.微血管病變 微血管是指微小動脈和微小靜脈之間、管腔直徑在100um以下的毛細血管及微血管網。微血管病變是糖尿病的特異性并發症,其典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚。主要危險因素包括長糖尿病病程、血糖控制不良、高血壓、血脂異常、吸煙、胰島素抵抗等;遺傳背景在發病中也起重要作用。

大血管病變 動脈粥樣硬化的易患因素如肥胖、高血壓、血脂異常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的發生率均明顯增高,緻糖尿者群動脈粥樣硬化的患病率較高,發病更早,病情進展較快。動脈粥樣硬化主要侵犯主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和肢體動脈等,引起冠心肩缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等。

3.神經系統并發症 可累及神經系統任何一部分。病因複雜,可能涉及大血管和微血管病變代謝因素、自身免機制以及生長因子不足等

4.糖尿病足 指與下肢遠端神經異常和不同程度周圍血管病變相關的足部潰瘍、感染和深層組織破壞。是糖尿病最嚴重和治療費用最多的慢性并發症之一,是糖尿病非外傷性截的最主要原因。輕者表現為足部畸形、皮膚幹燥和發涼、肼胝(高危足);重者可出現足部潰瘍，壞疽。

5.其他 糖尿病還可引起視網膜黃斑病、白内障、青光眼、屈光改變虹膜睫狀體病變等。牙周病是最常見的糖尿病口腔并發症。皮膚病變也很常見,某些為糖尿病特異性,大多數為非特異性。糖尿病患者某些癌症如乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等的患病率升高。此外,抑郁、焦慮和認知功能損害等也較常見

五、實驗室檢查

(-)糖代謝異常嚴程度或控制程度的檢查

尿糖測定 尿糖陽性是診斷糖尿病的重要線索。但尿糖陽性隻是提示血糖值超過腎糖阈(大約10mmol/l),因而尿糖陰性不能排除糖尿病可能。并發腎髒病變時,腎糖阈升高，雖然血糖升高,但尿糖陰性。腎糖阈降低時,雖然血糖正常,尿糖可陽性。

血糖測定和OGTT 血糖升高是診斷糖尿病的主要依據,又是判斷糖尿病病情況的主要指标,血糖值反映的是瞬間血糖狀态。常用葡萄糖氧化酶法測定。抽靜脈血或取毛細血管血,可用血漿、血清或全血。

糖化血紅蛋白(GHbA1)和糖化血漿白蛋白測定 GHbA1是葡萄糖或其他糖與血紅量白的氨基發生非酶催化反應(一種不可逆的蛋白糖化反應)的産物,其量與血糖濃度呈正相關。

(二)胰島β紐胞功能檢查

1.胰島素釋放試驗正常人空腹基礎血漿胰島素約為35-145pm0l/L(5-20mU/L),口服75g無水葡萄糖(或100g标準面粉制作的饅頭)後,血漿胰島素在30~60分鐘上升至高峰,峰值基礎值的5-10倍,3-4小時恢複到基礎水平。本試驗反映基礎和葡萄糖介導的胰島素釋放功能。胰島素測定受血清中胰島素抗體和外源性胰島素幹擾。

2.C肽釋放試驗方法同上。正常人空腹基礎值不小于40pm0l/L,高峰時間同上,峰值為基礎值的5-6倍。也反映基礎和葡萄糖介導的胰島素釋放功能。C肽測定不受血清中的胰島素抗體和外源性胰島素影響。

3.其他檢測β細胞功能的方法 如靜脈注射葡萄糖胰島素釋放試驗和高糖鉗夾試驗可解胰島素釋放第一時相;胰高血糖素C肽刺激試驗和精氨酸刺激試驗可了解非糖介導的胰島分泌功能等。可根據患者的具體情況和檢查目的而選用。

(三)并發症檢查

急性嚴重代謝紊亂時的酮體、電解質、酸堿平衡檢查,心、肝、腎、腦、眼科、口腔以及神經系統的各項輔助檢查等。

(四)有關病因及發病機制的檢查

CDDA、ICA、IAA及1A-2A的聯合檢測;島素敏感性檢查;基因分析等。

六、診斷與鑒别診斷

在臨床工作中要善于發現糖尿病,盡可能早期診斷和治療,糖尿病診斷以血糖異常升高作為依據，血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點是依據血糖值與糖尿病和糖尿病特異性并發症（如視網膜病變)發生風險的關系來确定,應注意如單純檢查空腹血糖,糖尿病漏診率高,應加驗餐後血糖,必要時進行OGTT,診斷時應注意是否符合糖尿病診斷标準分型、有無并發症(及嚴重程度)和伴發或如重糖尿病的因素存在。

(-)診斷線索

①三多一少症狀,②以糖尿病各種急、慢性并發症或伴發病首診的患者,③高危人群有:IGR史、年齡≥45歲、超重或肥胖、T2DM的一級親屬、長期接受抗抑郁症藥物治療等。此外,30-40歲以上健康體檢或因各種疾病、手術住院時應常規排除糖尿病。

（二)診斷标準

我國目前采用國際上通用的WH0糖尿病專家委員會(1999)提出的診斷和分類标準,要點如下：

糖尿病診斷是基于空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值(2h PG)。空腹指至少8小時内無任何熱量攝入:任意時間指一日内任何時間,無論上一次進餐時間及食物攝入量。尿病症狀指多尿、煩渴多飲和難于解釋的體重減輕。FPG3.9-6.0mm0L/L(70-108mg/dL)為正常；6.1-6.9mmol/l(110-125mg/dl)為lFG； ≥7.0mmL(126mg/dl)應考慮糖尿病。OGTT 2h PG<7.7mmoL(139mg/dl)為正常糖耐量;7.8-11.0mmol/L(140-199mg/dl)為IGT; ≥1 1.1lmmol/L(200mg/dl)應考慮糖尿病。

糖尿病診斷标準

WHO糖尿病專家委員會報告,1999年)

診斷标準 靜脈血漿葡萄糖水平(mmol/l)

(1)糖尿病症狀及随機血糖 ≥11.1

或

(2)空腹血糖(FPG) ≥7.0

或

(3)0GTT2小時血糖 ≥11.1

注:需再測一次證實,診斷才能成立。随機血糖指不考慮上次用餐時間,一天中任意時間的血糖，不能用來診斷IFG或IGT。

糖代謝狀态分類

(WHO糖尿病專家委員會報告,1999年）

靜脈血漿葡萄糖(mmoL/L)

糖代謝分類 空腹血糖(FPG) 穩負荷後2小時血糖2hPPG

正常血糖(NGR） <6.1 <7.8

空腹血糖受損(IFG） 6.1~<7.0 <7.8

糖耐量減低(IGT) <7.0 7.8~<11.1

糖尿病(DM) ≥7.0 ≥11.1

注：2003年1月國際糖尿病專家委員會建議将IFG的界限值修訂為5.6-6.9mmol/l

糖尿病的臨床診斷推薦采用葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖

對于無糖尿病症狀、僅一次血糖值達到糖尿病診斷标準者,必須在另一天複查核實面确定診斷;如複查結果未達到糖尿病診斷标準,應定期複查。IFG或IGT的診斷應根據3個月内的兩次OCTT結果,用其平均值來判斷。嚴重疾病或應激情況下,可發生應激性高血糖;但這種代謝素亂常為暫時性和自限性因此在應激時,不能據此時血糖診斷糖尿病,必須在應激消除後複查才能明确其糖代謝狀況。

6.兒童糖尿病診斷标準與成人相同。

7.妊娠糖尿病:強調對具有高危因素的孕婦(GDM個人史、肥胖、尿糖陽性或有糖尿病家族史者),孕期首次産前檢查時,使用普通糖尿病診斷标準篩查孕前未診斷的T2DM,如達到糖尿病診斷标準即可判斷孕前就患有糖尿病。如初次檢查結果正常,則在孕24-28周行75gOGTT,篩查有無GDM. GDM的斷定義為達到或超過下列至少一項指标FPG≥5.1mmol/l, 1h PG≥10.0mmoL/L和(或)2h PG≥8.5mmoL/L。

（三)鑒别診斷

注意鑒别其他原因所緻尿糖陽性

甲亢、胃空腸吻合術後,因碳水化合物在腸道吸收快,可引起進食後1/2-1小時血糖過高,出現糖尿,但FPG和2h PG正常。嚴重肝病時肝糖原合成受阻,肝糖原貯存減少,進食後1/2~1小時血糖過高,出現糖尿,但FPG偏低,餐後2-3小時血糖正常或低于正常.

(四)分型

最重要的是鑒别TDM和T2DAM,由于兩者缺乏明确的生化或遺傳學标志,主要根據臨床特點和發展過程,從發病年齡、起病急緩、症狀輕重、體重、有否酮症酸中毒傾向、是否依賴外源胰島素維持生命等方面,結合胰島β細胞自身抗體和β細胞功能檢查結果而進行臨床綜合分析判斷。從上述各方面來說,兩者的區别都是相對的,有些患者診斷初期可能同時具有T1DM和T2DM的特點,暫時很難明确歸為TDM或T2DM;這時可先做一個臨時性分型,用于指導治療.然後依據對治療的初始反應和β細胞功能的動态變化再重新評估和分型。此外,由于目前臨床上診斷為T2DM的患者可能是一種混合體,随着對糖尿病發病機制研究的深入,将來可能會有部分患者從中勾出,歸入特殊類型糖尿病中.

MOY和線粒體基因突變糖尿病有一定臨床特點,但确診有賴于基因分析。

(五)并發症和伴發病的診斷

對糖尿病的各種并發症及經常伴随出現的肥胖、高血壓、血脂異常等也須進行相應檢查和診斷以便及時治療。

T1DM應根據體征和症狀考慮自身免疫性甲狀腺疾病、系統性紅斑狼瘡等篩查.

七、治療

由于糖尿病的病因和發病機制上未完全闡明,目前仍缺乏病因治療。

糖尿病治療的近期目标是通過控制高血糖和相關代謝紊亂以消除糖尿病症狀和防止出現急性嚴重代謝紊亂;遠期目标是通過良好的代謝控制達到預防及(或)延緩糖尿病慢性并發症的發生和發展,維持良好健康和學習、勞動能力,保障兒童生長發育,提高患者的生活質量、降低病死率和延長壽命。

近年循證醫學的發展促進了糖尿病治療觀念的進步,糖尿病的控制已從傳統意義上的治療轉變為系統管理,最好的管理模式是以患者為中心的團隊式管理,團隊主要成員包括全科和專醫師、糖尿病教員、營養師、運動康複師、患者及其家屬等,并建立定期随訪和評估系統。

近年臨床研究證實:使新診斷的糖尿病患者達到良好血糖控制可延緩糖尿病微血管病變的發生、發展;早期有效控制血糖可能對大血管有較長期的保護作用(代謝記憶效應);全面控制T2DM的危險因素可明顯降低大血管和微血管病變的發生風險和死亡風險。早期良好控制血糖可保護β細胞功能以及改善胰島素敏感性。故糖尿病管理須遵循早期和長期、積極而理性綜合治療和全面達标、治療措施個體化等原則，提出糖尿病綜合管理五個要點有"五駕馬車"之稱:糖尿病教育、醫學營養治療、運動治療、血糖監測和藥物治療

糖尿病綜合控制目标

檢測指标 目标值

血糖mmol/L

空腹 3.9~7.2

非空腹 ≦10.0

HbA1c% <7.0

血壓 <130/80

HDL-C(mmol/L

男性 >1.0

女性 >1.3

LDLC(mmol/L)未合并冠心病 <2.6

合并冠心病 <2.07

體重指數kg/m2 <24

尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性 <2.5

女性 <3.5

或:尿白蛋白排洩率 <2 0μg/min(30mg/24h)

主動有氧活動(分鐘/周) ≥150

應對血糖控制的風險與獲益、可行性和社會因素等進行綜合評估,為患者制定合理的個體化 HbA1c控制目标。對大多數非妊娠成人, HbA1c的合理控制目标為<7%;而對病程短、預期壽命長、無明顯CVD等患者,可考慮更嚴格的 HbA1c目标;對于有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、已有顯著微血管或大血管并發症、糖尿病病程長的患者,應采用較為寬松的 HbA1c目标。

糖尿病健康教育

是重要的基礎管理措施,是決定糖尿病管理成敗的關鍵。健康教育包括糖尿病防治專業人員的培訓,醫務人員的繼續醫學教育,患者及其家屬和公衆的衛生保健教育。每位糖尿病患者均應接受全面糖尿病教育,充分認識糖尿病并掌握自我管理技能。

醫學營養治療

是糖尿病基礎管理措施,是綜合管理的重要組成部分。對醫學營養治療的依從性是決定患者能否達到理想代謝控制的關鍵影響因素。其主要目标是:糾正代謝紊亂、達到良好的代謝控制減少CVD的危險因素、提供最佳營養以改善患者健康狀況、減緩阝細胞功能障礙的進展總的原則是确定合理的總能量攝入,合理、均衡地分配各種營養物質,恢複并維持理想體重。

（三)運動治療

在糖尿病的管理中占重要地位,尤其對肥胖的T2DM患者,運動可增加胰島素敏感性,有助于控制血精和體重,根據年齡、性别體力、病情、有無并發症以及既往運動情況等,在醫師指導下開展有規律的合适運動,循序漸進,并長期堅持。運動前、後要監測血糖。運動量大或激烈運動時應建議患者調整食物及藥物,以免發生低血糖。T1DM患者為避免血糖波動過大,體育鍛煉宜在餐後進行。血糖>14-16mmo/L、明顯的低血糖症或者血糖波動較大、有糖尿病急性并發症和嚴重心、腦、眼、腎等慢性并發症者暫不适宜運動。

(四)病情監測

包括血糖監測、其他CVD危險因素和并發症的監測。

(五)高血糖的藥物治療

口服降糖藥物主要有碳酰脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(DPPⅣ抑制劑)。注射制劑有胰島素及胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP1受體激動劑)。在飲食和運動不能使血糖控制達标時應及時應用降糖藥物治療。

1.口服降糖藥物 T2DM是進展性的疾病,為血糖控制達标,在臨床上多數患者需藥物治療,且常常需要口服多種降糖藥物聯合治療。

（1)磺酰原類( sulfonylureas,SUs):屬于促胰島素分泌劑。SUs的主要作用為刺激β細胞分泌胰島素,其作用于β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道(KATP),促進鈣離子内流及細胞内鈣度增高,刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放,使血糖下降。其促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度。SUs降血糖作用的前提是機體尚保存相當數量(30%以上)有功能的β細胞。磺酰脲類藥物可以使 HbA1c降低1%-2%

（2）常用磺酰脲類藥物

适應證:SUs作為單藥治療主要選擇應用于新診斷的T2DM非肥胖患者用飲食和運動治療控不理想時,随着疾病進展,SUs需與其他作用機制不同的口服降糖藥或胰島素聯合應用。當T2DM晚期β胞功能端時,及其他胰島素促分泌劑均不再有效,而需采用外源性胰島素替代治療。

禁證或不适應證:T1DM,有嚴重并發症或β細胞功能很差的T2DM,兒童糖尿病,孕婦、哺期婦女,大手術圍術期,全胰腺切除術後,對SUs過敏或有嚴重不良反應者等。

不良反應:①低血糖反應:最常見而重要,常發生于老年患者(60歲以上)、肝腎功能不全或營養不良者,藥物劑量過大、體力活動過度、進食不規則或減少、飲含酒精飲料等為常見誘因②體重增加:③皮膚過敏反應：皮疹、皮膚瘙癢等;④消化系統:上腹不适、食欲減退等,偶見肝功能害裡汁滑性黃:⑤心血管系統:某些SU可減弱心肌缺血的預處理能力,可能會對心血管系帶來不利影響,但目前尚無資料證實會增加T2DM患者心血管疾病的發病率和病死率。

（2）格列奈類:非磺酰脲類促胰島素分泌劑。此類藥物也作用在胰島β細胞膜上的KATP但結合位點與SUs不同,是一類快速作用的胰島素促分泌劑,主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐後血糖,具有吸收快、起效快和作用時間短的特點,主要用于控制餐後高血糖,也有一定降低空腹血糖的作用。于餐前或進餐時口服。可降低 HbA1c 0.3%-1.5%。

适應證:同SUs,較适合于T2DM早期餐後高血糖階段或以餐後高血糖為主的老年患者。可或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類等聯合使用(SUs除外)。

禁忌證或不适應證:與SUs相同。

不良反應:常見是低血糖和體重增加,但低血糖的風險和程度較SUs輕。

臨床應用:①瑞格列奈為苯甲酸生物,常用劑量為每次0.5一4mg,每天3次;②那格列奈:為D-苯丙氨酸衍生物,常用刑量為每次60-120mg,每天3次，③米格列奈,常用劑量為每次10-20mg,每天3次。

雙胍類:目前廣泛應用的是二甲雙胍。主要藥理作用是通過抑制肝葡萄糖輸出,改善外周組織對胰島素的敏感性增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖。通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信号系統而發揮多方面的代謝調節作用可以使 HbA1c下降1-2%,二甲雙胍不增加體重,并可改善血脂譜、增加纖溶系統活性降低血小闆聚集性、使動脈壁平滑肌細胞和成纖維細胞生長受抑制等,被認為可能有助下還或改善糖尿病血管并發症,我國及許多國家和國際學術組織的糖尿病指南中均推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。

适應證:①作為T2DM治療一線用藥,可單用或聯合其他藥物;②T1DM:與胰島素聯合可能減少胰島素用量和血糖波動.

禁忌證或不适應證①腎功能不全(血肌肝水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或小球濾過率< 6Omol/ min)、肝功能不全、缺氧及高熱患者禁忌,慢性胃腸病、慢性營養不良不宜使用。②T1DM不宜單獨使用本藥;③T2DM合并急性嚴重代謝素亂、嚴重感染、缺氧,外傷、大手術孕婦和哺乳期婦女等:④對藥物過敏或有嚴重不良反應者;③酗酒者。

不良反應:①消化道反應:為主要副作用,進餐時服藥、從小劑量開始,逐漸增加劑量,可減少消化道不良反應;②皮膚過敏反應;③乳酸性酸中毒:為最嚴重的副作用,但罕見,須注意嚴格按照推薦用藥:④單獨用藥極少引起低血糖,但與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的危險。

臨床應用:年老患者慎用,藥量酌減,并監測腎功能,行靜脈注射碘造影劑檢查的術前、後暫停服用至少48小時,現有兩種制劑:①二甲雙胍:500-1500mg/d,分2-3次口服,最大劑量一般不超過2g/d②苯乙雙胍:50-150mg/d,分2-3次服用,此藥現已少用,有些國家禁用。

噻唑烷二酮類(TZDs,格列酮類):主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體起作用,增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖;還有改善血脂譜、提高纖溶系統活性、改善血管内皮細胞功能、使C反應蛋白下降等作用,對心血管系統有保護作用。TZDs促進脂肪重新分布、從内髒組織轉移至皮下組織,可能與其提高胰島素敏感性的作用有關。也可改善β細胞功能。TZDs可以使 HbA1c下降1.0%-1.5%.

适應證:可單獨或與其他降糖藥物合用治療T2DM,尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。

禁忌證或不适應證:不宜用于T1DM、孕婦哺乳期婦女和兒童。有心力衰竭紐約心髒學會(NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質疏松和骨折病史的患者應禁用。現有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因肉眼血尿的思者禁用吡格列酮。

不良反應:單獨使用時不導緻低血糖,但與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的風險。體重增加和水腫是TZDs的常見副作用,在與胰島素合用時更加明顯。TZDs還與骨折和心力衰竭風險增加相關。近年因發現羅格列酮可增加糖尿病患者心血管事件,現其使用在我國受到較嚴格的限制,應權衡用藥利弊後才決定是否選用。

臨床應用:①羅格列酮;4-8mg/d,每日1次或分2次口服:②吡格列酮):15-30mg/d,每日1次口服

(5)a-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI）:食物中澱粉、糊精和雙糖(如蔗糖)的吸收需要小腸膜刷狀緣的ɑ-葡萄糖苷酶,AGI抑制這一類酶從而延遲碳水化合物吸收,降低餐後高血糖AGI可使 HbA1c降低0.5%-0.8%,不增加體重。

适應證:适用于以碳水化合物為主要食物成分,或空腹血糖正常(或不太高)而餐後血糖明顯高者,可單獨用藥或與其他降糖藥物合用,T1DM患者在胰島素治療基礎上加用AGI有助于降低餐後高血糖。

禁忌證或不适應證:腸道吸收甚微,通常無全身毒性反應,但肝、腎功能不全者仍應慎用不宜用于有胃腸功能紊亂者、孕婦哺乳期婦女和兒童。T1DM不宜單獨使用.

不良反應:常見胃道反應，從小量開始，逐漸加量是減少或不良反應的有效方法。單用本藥不引起低血糖,但如與SUs或胰島素合用發生,應直接給予葡萄糖口服或靜脈注射,進食雙糖或澱粉類食物無效。臨床應用①阿卡波糖:主要抑制a-澱粉酶,每次50~100mg每日3次:②伏格列波糖:主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,每次0.2mg,每日3次;③米格列醇:每次50-100mg,每日3次。AGI應在進食第一口食物後立即服用

胰島素 胰島素是控制高血糖的重要和有效手段。

适應證:①T1DM:②各種嚴重的糖尿病急性或慢性并發症;③手術妊娠和分娩;④新發病且與T1DM鑒别困難的消瘦糖尿病患者;⑤新診斷的T2DM作有明顯高血糖;或在糖尿病病程中無明顯誘因出現體重顯著下降者;⑥T2DM β細胞功能明顯減退者:⑦某些特殊類型糖尿病

胰島素和胰島素類似物的分類:據來源和化學結構的不同,可分為動物胰島素和胰島和胰島素類似物。按作用起效快慢和維持時間胰島素(包括人和動物)又可分為短效、中效、長效和預混胰島素。胰島素類似物分為速效、長效和預混胰島素類似物。

短效胰島素皮下注射後發生作用快,但持續時間短,可經靜脈注射用于搶救DKA;短效胰島素和速效胰島素類似物皮下注射主要控制一餐飯後高血糖。中效胰島素主要有低精蛋白胰島餐飯後高血糖。長效制劑有精蛋白鋅胰島素注射液，魚精蛋白鋅胰島素和長效胰島素類似物,長效胰島素制劑無明顯作用高峰,主要提供基礎胰島素。

胰島素的主要不良反應是低血糖,與劑量過大和(或)飲食失調有關。胰島素治療初期可因鈉潴留而發生輕度水腫,可自行緩解;部分患者出現視力模糊,為晶狀體屈光改變,常于數周内自然恢複。

胰島素過敏反應通常表現為注射部位瘙癢或荨麻疹樣皮疹,罕見嚴重過敏反應。處理措施包括更換胰島素制劑,使用抗組胺藥和糖皮質激素以及脫敏療法等。嚴重者需停止或暫時中斷胰島素治療。脂肪營養不良為注射部位皮下脂肪萎縮或增生,停止在該部位注射後可緩慢自然恢複,應經常更換注射部位以防止其發生。

3.GLP1受體激動劑和DPP-IV抑制劑現已開發出兩類基于腸促胰素的降糖藥物應用于臨床。

(1)GLP-1受體激動劑:通過激動GLP-1受體面發揮降糖作用。均需皮下注射。目前國内上市的制劑有艾塞那肽( exenatide)和利拉魯肽( liraglutide)。艾塞那肽約可降低HbA1c 1%,利拉魯肽可使 HbA1c降低1.0%-1.5%,且有顯著的降低體重作用。

适應證:可單獨或與其他降糖藥物合用治療T2DM,尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。

禁忌證或不适應證:有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治療。艾塞那肽禁用于開GFR<30ml/min的患者;利拉魯肽不用于既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史患者。

不良反應:常見胃腸道不良反應(如惡心,嘔吐等),多為輕到中度,主要見于初始治療時多随治療時間延長逐漸減輕。此類藥物的長期安全性有待進一步觀察。

臨床應用:①艾塞那肽起始劑量為5µg,每日2次,于早餐和晚餐前60分鐘内給藥。治療1月後,可根據臨床反應将劑量增加至10μg,每日2次。②利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周後,劑量應增加至每天1.2mg,部分患者可能需要增加至每天1.8mg。每日注射1次,可在任意時間注射,推薦每天同一時間使用,無需根據進餐時間給藥。

（2）DPP-IV抑制劑：抑制DPP-IV活性而減少GLP-1的失活,提高内源性GLP-1水平，

約降低 HbA1c 0.5-1.0%,單獨使用不增加低血糖發生的風險,也不增加體重。

适應證:單藥使用,或與二甲雙聯合應用治療T2DM。

禁總證或不适應證:禁用于孕婦、兒童和對DPP-IV抑制劑有超敏反應的患者。不推薦用于度肝腎功能不全、T1DM或DKA患者的治療.

不良反應:可能出現頭痛、超敏反應、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反應,多可耐受。長期安全性未知

臨床應用：①西格列汀1oomg,每日1次②沙格列汀5mg每日1次:③維格列汀50mg每日1-2次。在腎功能不全的患者中使用時,應注意按照藥物說明書減少藥物劑量。

(六)糖尿病慢性并發症的防治原則

糖尿病慢性并發症是患者緻殘、緻死的主要原因,強調早期防治。T1DM病程≥5年者及所有T2DM患者确診後應每年進行慢性并發症篩查。現有證據顯示:僅嚴格控制血糖對預防和廷緩T2DM患者慢性并發症發生發展的作用有限,特别是那些長病程、已發生CVD或伴有多個心血管危險因子的患者,所以應早期和積極全面控制CVD危險因素。

血壓一般應控制在130/80mmHg以下;如尿蛋白排洩量>1g/24h,應控制在<125/75mmHg可選擇血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣适道CCB)、利尿劑β受體括抗劑等藥物,其中首選ACE或ARB:常需要多種降壓藥物聯用,

調脂治療的首要目标是 LDL- C: LDL-C控制目标<2.6mmol/l,極高危患者應<2.07mmol/L或較基線降低30%-40%:首選他汀類藥物;如TG>4.5mmol/L,應先用貝特類藥物,以減少發生急性胰腺炎的風險。

3.阿司匹林(75-150mg/d)可用于CVD的一級和二級預防。對不适用阿司匹林的患者使用氯吡格雷(75mg/d）替代。

4.嚴格的血糖控制可預防或延緩T1DM和T2DM蛋白尿的發生和進展。已有微量白蛋白而血壓正常的早期腎病患者應用ACE1或ARB也可延緩腎病的進展;一切進展至臨床糖尿病病期治療的重點是矯正高血壓和減慢GFR下降速度。ACEI或ARB除可降低血壓外,還可減輕蛋白尿和使GFR下降延緩。糖尿病腎病(Ⅳ期)飲食蛋白量為每天每公斤體重0.8g,以優質動物蛋白為主:GFR進一步下降後減至0.6g并加用複方a-酮酸。盡早使用促紅細胞生成素EPO)糾正貧血,治療維生素D-鈣磷失平衡可明顯改善進展期患者的生活質量和預後。應比非糖尿病腎病患者史早啟動腎髒替代治療。

5.綜合眼科檢查包括散瞳後眼底檢查、彩色眼底照相,必要時行熒光造影檢查。重度應盡早接受視網限光凝治療,PDR患者存在威脅視力情況時(如玻璃體積血不吸收、視網前出現纖維增殖、黃斑水腫或視網膜脫離等)應盡早行玻璃體切割手術,争取盡可能保存視力。

6、早期嚴格控制血糖并保持血糖穩定是糖尿病神經病變最重要和有效的防治方法;其他如甲钴胺、前列腺素類似物、醛糖還原酶抑制劑等有一定的作用:對痛性糖尿病神經病變可選用抗驚厥藥、選擇性5-羟色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三環類抗優郁藥物等。

7.所患者都應定期行足部檢查(包括足部體查、保護性感覺的測試、下肢動脈病變檢查等),并進行足部自我護理的教育;對高危足應防止外傷、感染,積極治療血管和神經病變。對已發生足部潰瘍者要鑒别潰瘍的性質,給予規範化處理,以降低截肢率和醫療費用。

(十)糖尿病合并妊娠及GDM的管理

糖尿病合并妊娠以及GDM均與先兆子痫、大于胎齡兒、削宮産及肩難産等母嬰并發症有關,故整個妊娠期糖尿病控制對确保母嬰安全至關重要。由于胎兒發生先天性畸形危險性最大的時期是停經9周前及受孕7周内,因而糖尿病婦女應在接受胰島素治療使血糖控制達标後才受孕。受孕前應進行全面檢查,由糖尿病醫師和婦産科醫師共同評估是否适合妊娠。盡早對GDM進行診斷,确診後即按診療常規進行管理。醫學營養治療原則與非妊娠患者相同,務使孕婦體重正常增長。應選用胰島素控制血糖;雖然國外有文獻報道二甲雙胍和格列本脲應用于好娠期患者有效、安全,但我國目前尚未批準任何口服降糖藥用于妊娠期高血糖的治療。密切監測血糖,控制餐前PG 3,3-5.3mmol/L,餐後1h PG≤7.8mmo/L,2h PG≤6.7mmo/L， HbA1c在6.0%以下,避免低血糖。密切監測胎兒情況和孕婦的血壓、腎功能、眼底等。根據胎兒和母親的具體情況,選擇分娩時間和方式。産後注意對新生兒低血糖症的預防和處理GDM患者應在産後6-12周篩查是否有永久性糖尿病,如果血糖正常,應至少每3年進行一次糖尿病篩查。

擇期手術前應盡量将空腹血糖控制在<7.8mmL及餐後血糖<10mm0/L:接受大、中型手

術者術前改為胰島素治療;并對可能影響手術預後的糖尿病并發症進行全面評估。需急診手術而又存在酸堿、水電解質平衡素亂者應及時糾正,術中、術後密切監測血糖,圍術期血糖控制在8.0-10.0mmol/L較安全。

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