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人生小哲理幹細胞者說

科普相當重要

尤其是前沿熱點

比如幹細胞

正文

路在腳下延伸，每前進一步都距離真理更近一步。

來源：蒲公英論壇

我國目前執行的GMP規範，是由WHO制定的适用于發展中國家的GMP規範，偏重對生産硬件比如生産設備的要求，标準比較低。而美國、歐洲和日本等國家執行的GMP（即cGMP），也叫動态藥品生産管理規範，它的重心在生産軟件方面，比如規範操作人員的動作和如何處理生産流程中的突發事件等。

從美國現行的GMP認證規範與我國的GMP認證規範的目錄比較，就能看出兩者的區别和要求側重點的不同：

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區别在哪裡？

從目錄的比較可以看出，對藥品生産過程中的三要素——硬件系統、軟件系統和人員，美國GMP要比中國GMP簡單，章節少。但對這三個要素的内在要求上差别卻很大，我國GMP對硬件要求多，美國GMP對軟件和人員的要求多。

這是因為，藥品的生産質量根本上來說取決于操作者的操作，因此，人員在美國GMP管理中的角色比廠房設備更為重要。

通讀中國和美國的GMP具體内容，可以發現一個有趣的現象：在中國GMP裡，對人員的任職資格（學曆水平）做了詳細規定，但是對任職人員的職責卻很少約束；而在美國的GMP裡，對人員的資格（受培訓水平）規定簡潔明了，對人員的職責規定則嚴格細緻，這樣的責任制度很大程度上保證了藥品的生産質量。

從中美GMP比較可以發現的另一個不同點是，樣品的收集和檢驗，特别是檢驗。中國GMP隻規定必要的檢驗程序，而在美國的GMP裡，對所有的檢驗步驟和方法都規定得非常詳盡，最大限度地避免了藥品在各個階段，特别是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上為提高藥品質量提供保障。

從根本上講，cGMP就是側重在生産軟件上進行高标準的要求。因此，與其說實施cGMP是提高生産管理水平，倒不如說是改變生産管理觀念更為準确。

我國現行的GMP要求還處于“初級階段”，還僅是從形式上要求。而中國企業要讓自己的産品打入國際市場，就必須從生産管理上與國際接軌，才能獲得市場的認可。 盡管我國政府還沒有強制要求制藥企業實施cGMP，但這并不說明中國不存在實施cGMP的迫切性。

相反，按cGMP規範管理整個生産過程是邁向國際化必不可少的前提。可喜的是，目前在國内，有前瞻性發展策略眼光的制藥企業已經意識到這一規範的長遠意義，并為之付諸了實踐。

FDA頒發于Stemedica的藥品生産許可證的中文翻譯版

該技術在保證幹細胞安全性和治療效力的前提下，按照符合美國FDA監管要求的生産流程，實現了世界領先的幹細胞可擴增性，解決了幹細胞成藥的關鍵技術問題。

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cGMP核心

國際通行的cGMP，目前無論是美國還是歐洲，生産現場的cGMP符合性檢查所遵循的是國際協調會議（ICH）所制定的原料藥統一cGMP規範，又稱ICH Q7A。該規範起源于1997年9月瑞士日内瓦原料藥國際協調會議（ICH for API）。

1998年3月，由美國FDA牽頭，起草了統一的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國達成了原料藥的cGMP互認協議，雙方同意協議生效後，在原料藥的貿易過程中，相互承認對方的cGMP認證結果。對于原料藥企業來說，cGMP規範實際上就是ICH Q7A的具體内容。

所謂動态藥品生産管理規範，就是強調現場管理（Current），我們在進行cGMP培訓時，發現不少企業的質量部門的負責人對cGMP的理解很幼稚。我們把cGMP現場工人培訓内容演示之後就聽到有人說：就這麼簡單還需要培訓？

沒錯，表面上看，cGMP的内容特别是在對現場工作部分的規範并沒有深奧的學問，但是一旦将cGMP規範落實到真正工作的過程和細節中去，就會發現執行起來就沒有那麼簡單了。cGMP的主要目的是為了保證穩定的産品質量，藥品質量就是cGMP的核心，而實現這一目标的過程（或理解為現場）是最重要的。

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舉個例子

歐洲某家藥廠要将一種市場發展潛力很好的原料藥打入美國市場，便向美國FDA提交認證産品。之前，在原料合成過程中反應罐兩個溫度表中的一個存在精度偏差，操作工人雖然經過處理和請示，但是沒有在生産的批記錄上詳細記錄。

産品生産出來後，質量檢查人員在做色譜分析時隻對已知雜質進行了檢查，沒有發現問題，就出具了質量合格的檢查報告。FDA官員在檢查時發現了溫度計精度不符合要求，但是在生産批記錄裡沒有找到相應記錄，在核對質量檢查報告時發現沒有按規程要求的時間進行色譜分析。

所有這些違反cGMP的行為都不能逃過審查人員的法眼，這個藥最終也沒能進入美國市場。FDA認定它沒有執行cGMP法則，會損害美國消費者健康。

如果按照cGMP的要求，出現精度偏差後應該安排作進一步的調查，包括對溫度偏離精度後可能出現的結果進行檢查，同時還應該對偏離工藝描述的地方加以記錄。藥品的所有檢查隻是針對已知雜質和已知不良物質的檢查，對于未知的有害成分或無關成分是無法通過現有方法全面檢查出來的。

我們在評價一種藥品的質量優劣，常常把藥物經過質量檢驗認定是否合格的标準，或者依據産品的效果、外觀為判斷依據。

然而，在cGMP中，質量的概念是貫穿整個生産過程中的一種行為規範。

一個質量完全合格的藥品未必是符合cGMP要求的，因為它的過程存在有出現偏差的可能，如果不是在一個對全過程有嚴格的規範要求的話，潛在的危險是不能被質量報告所發現的。這也就是我之前說的，為什麼cGMP執行起來沒有那麼簡單的原因了。

應該說，我國藥企GMP改造是比較順利的。如果實施（cGMP），還是會有難題的。“細節”和“過程的真實性”應該是我們在執行cGMP最難的兩個方面。

我國現行的GMP規範是世界衛生組織針對發展中國家制定的，從硬件上講，中國企業隻要是通過了，與cGMP對硬件的要求差距并不是很遠。但是，cGMP更強調的是過程的真實性，還有認證後的日常執行。要實施一個高标準的、完善的GMP，真正的挑戰不在于認證，而是在于認證以後的日常控制。美國FDA的現場檢查就是對細節和對實施過程的“挑剔”，因為他們遵循的原則是保證患者的健康不受潛在危險的損害。

大部分企業對cGMP的實質性理解還有偏差，我們需要一定的時間來為企業灌輸cGMP的核心思想，這一點，也将是我們成功實施cGMP的關鍵所在。

具體來說，要達到這個規範，我們現在的差距在哪裡：

其實說差距，主要就是觀念的調整與适應。實施cGMP目的在于使那些問題藥品在進入市場之前被發現。這其中，消費者的健康不會受到損害是幸運的，但從藥品制造商的角度來看，這樣的結果是不幸的，因為産品在不符合cGMP規範下生産，使得制造商蒙受了巨大的經濟損失。

如此看來，執行cGMP是要付出代價的，中國制藥企業承受這個代價是需要一個過程，需要一段時間來轉變觀念。我國企業在技術改造、硬件提升上舍得投入人力、物力和資金，但是卻不忍心看到生産出的合格藥品由于過程不規範而被打入冷宮，這樣的損失是制造商一時無法接受的。其實是時候需要我們重新定義“合格”這個概念了，執行cGMP就是一個契機。

路在腳下延伸，每前進一步都距離真理更近一步，隻要堅持追趕先進的腳步，相信中國cGMP之路也就不遠了。

幹細胞：人類類器官的倉庫

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