自然界中要經過千萬年演化才會發生的染色體重排事件，有望在實驗室中模拟再現了。最近上海科學家宣布，他們開發了小鼠染色體改造研究體系，建立了染色體融合小鼠品系，成功模拟再現這一演化過程。未來，這一技術可用于構建染色體改造小鼠模型，用于探讨疾病和生物演化。

做出這一成果的是中科院院士、中科院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）李勁松研究員帶領的研究組。他們所開發的小鼠染色體改造的研究系統，基于類精子幹細胞技術。這一成果為實現哺乳動物的染色體重排改造邁出關鍵一步。相關研究成果于北京時間9月21日在線發表于國際學術期刊《細胞研究》。

染色體數目和結構的穩定是物種生存和繁衍的基礎，而新物種的形成往往又伴随着複雜的染色體結構變化。例如，現代人演化的關鍵正是源于人與黑猩猩的共同祖先體内兩條染色體的頭對頭融合。

染色體頭對頭的融合是如何發生的？染色體融合對生物體有何影響和意義？為了回答這些問題，科學家需要對生物體的染色體進行改造。

哺乳動物高度複雜，在哺乳動物身上改造染色體技術上面臨很大的困難和挑戰，而我國科學家獨創的類精子幹細胞介導半克隆技術，為實現哺乳動物個體水平染色體改造帶來了曙光。

李勁松告訴記者，實驗室常用小鼠有20對染色體，除Y染色體外，其餘的染色體均為單臂染色體，形似字母“U”，着絲粒位于U形的底端。他們在類精子幹細胞中利用CRISPR-Cas9技術，針對着絲粒進行靶向切割，實現了兩條染色體 “頭對頭”的融合，形成攜帶一條X形雙臂染色體的類精子幹細胞。

類精子幹細胞中小鼠二号染色體和X染色體以頭對頭形式融合形成雙臂染色體（紅色：端粒；白色：着絲粒：綠色：近着絲粒）

将兩條染色體的着絲粒分别“切割”後再融合會“拼接”形成一個新的着絲粒，但所有和小鼠二号染色體發生融合形成的雙臂染色體都具有兩個獨立的着絲粒。

研究人員分析發現，小鼠二号染色體與其他染色體不同，在染色體末端本身就具有一個活化的着絲粒和一個失活的着絲粒。和其他染色體相比，小鼠二号染色體進化曆程中的着絲粒形成或許“與衆不同”。

研究人員進一步研究發現，染色體融合會在空間上拉近兩條融合染色體，但是對整體基因組的表達以及整體基因組三維結構影響很小。換言之，染色體作為基因組的“零部件”，少數變化不會幹擾到基因組在生物體内的正常“工作”。

類精子幹細胞可以充當精子産生健康“半克隆”小鼠，進一步通過繁育獲得了一系列攜帶一對融合染色體的小鼠品系（19對染色體）。最後，研究人員證明類精子幹細胞技術可以實現染色體的多重融合并産生相應的小鼠。

該研究證實着絲粒斷裂導緻的染色體融合是染色體演化的重要原因，真核生物基因組的穩健性是染色體演化的重要基礎，為構建染色體改造小鼠模型用于探讨疾病和演化提供了可行的技術路線，開啟了哺乳動物染色體遺傳改造的新領域。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李勁松研究員為本文通訊作者，博士後張曉宇、晏萌,博士生楊振華、向浩為共同第一作者。

作者：許琦敏

圖片：CELL RESEARCH網站、李勁松研究組提供

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