高危基因，一定複發嗎？何時結療合适？

耐藥或複發後，能選擇什麼免疫靶向治療？

能不能通過基因檢測，提前判斷會否複發？

移植，還是不移植？

………………

治療路上，我們是否也有諸如此類的難題？又該如何解決？看看童主任怎麼說~

Q

急性T淋巴細胞白血病，基因突變tp53，化療一月未緩解，請問後續考慮如何治療？

童春容主任：

急性T淋巴細胞白血病一個療程化療不能完全緩解，屬于原發耐藥性急性白血病，靠非移植方案難以治愈。建議采用維奈托克、奧拉帕尼（或其它基因檢測指導的靶向藥）聯合化療、38單抗等達到完全後行異基因造血幹細胞移植。應盡快查找合适的供者。

Q

2017年7月12被查出急性B淋巴白血病，中危，在外院先後治療一年半，20l8年4月結療進入維持，白細胞一直在4以上而且有TP53基因自發突變。請問，下一步該如何走？

童春容主任：

急性B淋巴細胞白血病伴TP53突變，持續完全緩解（CCR）2年多。患者化療2年後不複發，基本過了複發高峰期。TP53突變确實不好，但是基因突變對功能影響的判定很複雜，隻要對功能影響不大，可繼續化療，可以服奧拉帕尼聯合維奈托克增加療效。

Q

病人61歲，男，彌漫大b淋巴瘤四期脾原發，切脾後2018年4月開始R-CHOP 自體移植，完全緩解後9個月複發，複發位置為頸部。于2019年11月27日左右做cart治療後完全緩解。病理初次發病免疫組化顯示tp53陽性，未做二代測序。複發tp53為野生型。如果異體移植，隻符合女兒為親屬半相合，而且年齡61歲。關于風險和受益無法權衡，想聽聽您的建議？如果不建議移植，您建議下一步治療方案是什麼？

童春容主任：

患者為彌漫大B細胞淋巴瘤自體移植後複發，CART再次緩解。建議：

1. 根據腫瘤細胞上的抗原采用多靶點CART或單抗或雙抗（比如有CD22可以用CD22單抗或者CART等），聯合靶向藥預防複發。建議借腫瘤組織切片30張查做免疫組織化學染色可以幫助找CART或者抗體治療靶點，做幾百種甚至全基因測序找靶向藥及新抗原免疫治療。這些治療可使多數患者長期存活。

2. 異基因造血幹細胞移植對這類患者效果不好。

童春容主任說：

我經常會收到患者提問，關于某某基因是否容易複發，但是，我常常希望看到全部的基因檢測報告，因為我需要了解很多信息來輔助判斷，以下舉幾個例子：

FLT3-ITD、TP53基因變異，也有人可以靠化療治愈？

一般來說，一個基因變異就能确定預後的比較少，比如常常被問到的FLT3-ITD、TP53基因變異，就可以判斷預後不好。但是我們也發現，某些有這些基因變異的患者化療就治愈了，可能還和基因變異的位點是否影響功能有關，比如TP53基因變異導緻功能缺失才影響預後，因為TP53是一種抗癌基因，功能丢失才有意義。

單CEBPA雙CEBPA，哪種變異對急髓患者更危險？

多數基因變異對預後的影響是綜合多種因素相互作用的結果。

比如說，單一CEBPA單一位點變異的急性髓性白血病(AML)，是中偏低危險性AML；如果AML患者CEBPA上有兩個位點變異（也就是雙CEBPA變異），是預後好的；但是如果同時伴有其它不好的基因變異，預後也不好；還有，雙CEBPA中10%的患者有一個變異是胚系來源，預後也不好。

一個變異預後不好，再多一個反而預後極好？

再比如說，AML患者如果隻有IDH變異預後不好，同時有IDH及NPM1變異預後極好（化療治愈率可達80%以上），如果除了IDH、NPM1變異外，又有其它預後不好的基因變異，預後可能就不好了。哪些組合不好，哪些組合好，需要長期臨床觀察才能确定。

同樣是NOTCH，同變異卻不同命？

基因變異還和疾病種類有關，比如NOTCH基因變異在T細胞腫瘤很常見，但是和預後關系不大。但是在急性B淋巴細胞白血病上發現有NOTCH突變，則預後不好。

此外，檢測的标本也很重要，比如患者的腫瘤細胞在某個組織或者骨髓，但是檢測基因用的是血液，那麼，這樣檢測出來的結果代表是胚系來源變異或腫瘤前變異，而不是腫瘤來源的變異。

化療完全緩解後取骨髓細胞用100-3000層測序檢查很難查到腫瘤細胞，因為這種測序的敏感性比較低，腫瘤細胞大于1%才能查到，因此這種測序深度不能用于檢查殘留腫瘤細胞。

檢測殘留腫瘤細胞需要千分之一以上的敏感性才有意義（一千個以上的細胞中有一個惡性細胞查得出）。因此有些患者初診時用1000層測序深度檢測到某種基因變異，達到完全緩解後用同樣測序深度查骨髓原來的基因變異消失，由此認為患者的基因變異消失了、甚至不需要治療了，是錯誤的。

基因變異定量來代表殘留腫瘤需要對治療前基因變異位點10萬層以上測序深度才能較好的發現殘留腫瘤。

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