方法性能

小桔燈提供了知識文庫的服務，這周分享的是第八部分8.生化檢測，提到生化就必須要提及當前生化檢測試劑性能，本篇将講述臨床醫生及檢驗醫生眼中生化試劑性能的計算方式及表達含義。

節選《臨床生物化學診斷試驗的性能基礎與評價》作者

江蘇大學基礎醫學與醫學技術學院

姜旭淦

臨床診斷試驗(clinical diagnostic test)：臨床上用于确定或排除疾病的方法或項目。

臨床生物化學診斷試驗：臨床生物化學實驗室中用于疾病篩查、診斷和監測的方法或項目。

診斷試驗的診斷性能評價：方法或項目與疾病之間的關系，評價該方法或項目對某種疾病的診斷價值。

1.參考個體——按預定标準選擇的正常個體。

納入标準：地區、民族、性别、年齡段等；

排除标準：不能有血壓不正常、器質性疾病、乙肝陽性、近期的急性感染、輸血或手術、用藥、妊娠或哺乳等。

2．參考總體——所有參考個體的集合。

3．參考抽樣組——參考總體的抽樣，又稱參考樣本。

4．參考值——每一個參考個體的檢測值。

5．參考值範圍——各個參考值剔除離群值并補充數據後的集合範圍。

6．參考值區間——包含95％的參考總體的參考值範圍。

雙側正态（均數法）： ±1.96s，即（ －1.96s）～（ ＋1.96s）；

雙側偏态（百分位數法）：

2.5％位數（P2.5）的參考限～97.5％位數（P2.5）的參考限。

單側正态： －1.65s以下或 ＋1.65s以上；

單側偏态：P5的參考以下或P95的參考限以上。

注意事項：

正确選擇受檢對象——具有代表性。 合理規定參考人群的條件，如年齡、性别、民族，以及标本采集的時間和地區因素等。

保證一定數量的受檢人數，一般應有100例以上，若分布呈偏态時應在120例以上，特殊情況至少也應30例以上。

測定方法标準化，保證結果的可靠性和可比性。 根據專業知識确定單、雙側位界，嚴格按照統計要求進行測定結果的處理。

參考範圍的使用有一定的範圍，僅适合于符合參考個體要求的參考人群。

參考範圍僅覆蓋研究人群的95%，因此，參考值範圍不能盲目地作為正常與疾病的分界點。

注意年齡、性别、飲食、藥物、個人習慣和體力鍛煉等因素的影響。

檢測方法與參考範圍或參考值的關系。

臨界值與醫學決定水平

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臨界值（cut off value）:劃分診斷試驗結果正常與異常的界值。又稱阈值、分界值、鑒别值、指定值、診斷界值、截斷點等。

醫學決定水平（medical decision level，MDL/DL）：臨床上按照不同病情給予不同處理的指标阈值。

用DL或Xc表示，用來排除或确定某一臨床情況或預告将會出現某一生理變化現象。

醫學決定水平制定依據：

A、正常人參考範圍　

B、無關疾病患者的參考範圍

C、有關疾病患者分型、分期的測定值

D、文獻資料及醫生意見

醫學決定水平制定模式：不同指标的DL數量、數值不同。

A　低、高　

B　低、低、高

C　低、高、高

不同實驗室的水平值也略有不同。

例如：

“低、高”模式

血清氯參考範圍：98～109mmol/L；

有二個DL：90mmol/L、112mmol/L。

≤90mmol/L時，應加做其他檢查以确診或排除：①嚴重嘔吐、腹瀉等胃腸道丢失。②長期限制氯化鈉的攝入。③代謝性堿中毒。④艾迪生病。

≥112mmol/L時，應加做其他檢查以确診或排除：①高氯血症性代謝性酸中毒。②氯化物攝入過多。③高鈉血症：失水大于失鹽，氯化物相對濃度增高。

“低、低、高”模式

血清清蛋白（Alb）參考範圍： 35～50g/L，

有三個DL：20g/L、35g/L、52g/L。

20g/L表示肝病患者的預後嚴重；

35g/L為檢查低清蛋白血症的界值；

52g/L則稍高于參考範圍上限，可排除許多假陽性。

“低、高、高”模式

血清總鈣參考範圍： 2.25～2.65mmol/L，

有三個DL：1.75mmol/L、2.75mmol/L、3.38mmol/L。

≤1.75mmol/L時，應加做其他檢查以明确病人發生低血鈣抽搐的可能性，并采取預防措施；

≥2.75mmol/L 時，應加做其他檢查以确診或排除原發性副甲亢的診斷；

≥ 3.38mmol/L時，考慮為高血鈣昏迷，應及時做出診斷，不得延誤。

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診斷試驗的指标與評價

金标準（gold standard）：當前為臨床醫學界公認的診斷某種疾病最可靠的診斷方法，可通過活檢、屍檢、外科手術、随訪等所作出的決定性診斷，又稱确診試驗。

診斷腫瘤的金标準一般是病理學檢查，

診斷冠心病的金标準是冠狀動脈造影，

診斷腎炎的金标準是腎活檢，

診斷膽結石的金标準是手術所見，

診斷心肌病的金标準是心肌活檢等。

研究程序：

确立金标準後，再與診斷試驗同步盲法測量研究對象。

據金标準将研究對象劃分為“有某病”、“無某病”，據診斷試驗的臨界值将其劃分為“陽性”、“陰性”結果，然後整理出相應的四格表計算準确性、有效性等評價指标。

①真陽性（true positive，TP）：金标準确診為有某病且診斷試驗檢出為陽性的例數。

②假陽性（false positive，FP）：金标準确診為無某病且診斷試驗檢出為陽性的例數。

③真陰性（true negative，TN）：金标準确診為無某病且診斷試驗檢出為陰性的例數。

④假陰性（false negative，FN）：金标準确診為有某病且診斷試驗檢出為陰性的例數。

計算方式（舉例）：

已知用金标準确定原發性肝癌病人60名，非原發性肝癌400名；血清AFP以＞30μg/L為判斷值，共檢測出65人為原發性肝癌，其中有8人為假陽性。 計算診斷敏感度、診斷特異度、漏診率、誤診率、 PV、-PV、陽性拟然比、陰性似然比。

診斷試驗的指标

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1. 準确性評價指标：又稱為真實性評價指标，包括如靈敏度、特異度和準确度等。

2. 有效性評價指标：包括預測值、流行率和似然比等。

3. 可靠性評價指标：重複進行試驗得到相同結果的穩定程度，包括變異系數、符合率等。

理想試驗的診斷敏感度為100%。 •敏感度高的診斷試驗，用于

① 普查或定期健康體驗，能篩選某一疾病。以防漏診。

② 拟診為某種疾病時，可起到排除某一診斷或早期确診。

理想試驗的診斷特異度為100%。

特異度高的診斷試驗對臨床某些疾病的确診有很大幫助，以防誤診。

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診斷試驗的有效性評價指标

1 . 預測值

2 . 流行率

3 . 似然比

診斷試驗與疾病診斷 ™診斷試驗的任務是為臨床醫師對疾病的診斷提供證據。 ™診斷試驗的結果不等于診斷。

驗前概率和驗後概率 ™臨床醫師對就診者可能患何種病的初步印象的量化指标，稱為驗前概率（pretest probability）。

結合診斷試驗的結果，得出就診者患病可能性大小的估計稱之為驗後概率（post test probability），也稱為預測值。

預測值（predictive value，PV）：也稱預告值，診斷試驗預示金标準結果的程度如何 。 包括陽性預測值和陰性預測值，分别表示診斷試驗結果确定或排除某種疾病存在與否的診斷概率。 預測值受流行率的影響。

流行率：可從流行病學調查資料查知，也可以是臨床醫師在長期的醫療實踐中，對門診就診者患某病的比例的經驗認識。 由于不同的地區、不同級别的醫院、普通醫院和專科醫院，其就診者的組成差别可能很大，同樣的疾病在不同的醫院的流行率也不同。 臨床醫師必須根據具體情況确定流行率，才能得出較為準确的陽性預測值。

驗後概率較之驗前概率的符合程度和變化方向的特性量化指标稱為似然比（likelihood ratio ，LR）。 似然比又稱拟然比，包括陽性似然比和陰性似然比。 拟然比性質穩定，不因流行率的改變而改變。

似然比直接判斷一個診斷試驗好壞

LR(＋)＞1.0 ， ™

當試驗結果為陽性時，試驗提示患病可能性增高能力的一種度量。 ™

LR(＋)＝2.0-5.0 , 認為該試驗不太好；

LR(＋)＞ 10.0 ，認為是好的。

LR(－)＜1.0 ， ™當試驗結果為陰性時，試驗提示患病可能性降低能力的一種度量。

™LR(－)＝0.5－0.2 ，認為該試驗不太好， ™LR(－)＜ 0.1 ，可認為是好的試驗。

可靠性（reliability），又稱重複性（repeatability）、精密度（precision）：——診斷試驗在完全相同的條件下進行重複試驗得到相同結果的穩定程度。

1.變異系數或标準差

2.符合率　

兩名操作者同時對比檢測，列四格表計算。符合率愈高，試驗的可靠性愈好 。

變異系數：評價計量資料精密度的指标。 變異系數有利于相互比較。

總符合率：

評價計數資料可靠性的指标。 方法 ™用同一診斷試驗方法對同一批受檢對象進行重複檢測，将檢測結果列四格表，然後用上述公式計算總複合率、Kappa指數等指标，進行可靠性評估。 總符合率愈高，試驗的可靠性愈好

影響可靠性的因素：

生物學變異 ™包括研究對象的個體内變異和個體間的變異。

觀察者的變異 ™由觀察者對測定結果判斷的不一緻所緻的差異。

™同一觀察者内的變異（如不同時間、條件時）和不同觀察者之間的變異。

試驗方法差異 ™包括儀器、藥品和試劑、以及條件等因素引起的變異。

提高醫學診斷率的方法

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1.選擇高患病率的人群來提高陽性預告值

Bayes公式：當診斷方法的敏感度與特異度不變時，陽性預告值随患病率（患病率、驗前概率）的升高而變大。

2.利用聯合試驗來提高診斷靈敏度或特異度

聯合試驗：

平行試驗可提高診斷靈敏度 ，但降低了特異度 ；

系列試驗可提高診斷特異度，但降低了靈敏度。

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受試者曲線

根據金标準診斷結果将診斷試驗數據分段、設定各臨界值、劃分四格表，再計算各臨界值下的真陽性率、假陽性率，最後繪制ROC曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。

以真陽性率（靈敏度）為縱坐标、假陽性率（1－特異度）為橫坐标，将相對應的各臨界值（截斷點）連接起來得到ROC曲線。

AUC的理論取值範圍在1.0和0.5之間。

在AUC＞0.5的情況下，

AUC越接近于1，說明診斷效果越好。

AUC在0.5～0.7時有較低準确性，

AUC在0.7～0.9時有一定準确性，

AUC在0.9以上時有較高準确性。

AUC＝0.5時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值。

判斷标準：AUC在0.9以上時有較高準确性。

本例AUC 95％的置信區間為：

AUC ±1.96×SE

＝0.9636±1.96×0.0147

＝［0.9348，0.9924］

該區間大于0.9，表明果糖胺對糖尿病的診斷價值較高。

ROC曲線将靈敏度與特異度以圖示方法結合在一起，可準确反映某分析方法二者的關系，是試驗準确性的綜合代表。

方法簡潔、直觀，可用肉眼直接作出準确性判斷。

例1　500名收入冠心病監護室的病人，在入院當天抽血作CK檢查，CK結果分布見下表。醫生在不知道CK結果的情況下，根據心電圖結果和臨床報告，确診300名病人患心肌梗死，其它200名無心肌梗死。

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