共同第一作者：王明揚、李曼、楊珊
共同通訊作者：朱晨教授、薛小松副教授

通訊單位：蘇州大學、南開大學

論文DOI：10.1038/s41467-020-14435-5

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近年來，張力環的C-C σ-鍵的斷裂成為有機化學的熱點研究領域，而非張力環特别是五元和六元環的C-C σ-鍵的切斷仍然面臨較大的挑戰。本文報道了一類自由基參與的非張力環（環己酮和環戊酮）的C-C鍵斷裂的策略，為合成3-香豆冉酮和茚酮類化合物提供了有效途徑。此外，作者利用DFT計算揭示了C-C鍵斷裂過程中展現的反常的區域選擇性。

背景介紹：

環己酮和環戊酮是許多天然産物和精細化學品中的結構單元。相較于三元、四元環，由于環張力顯著降低，環己酮和環戊酮十分穩定，這使得其C-C σ-鍵的活化充滿挑戰。除了經典的Bayer-Villiger氧化反應和Schmidt反應等經典的擴環反應外，非張力環上C-C σ-鍵的切斷很少被報道。

研究出發點：

3-香豆冉酮和茚酮類化合物廣泛存在于天然産物和藥物分子中，而傳統的合成方法通常是将苯并呋喃和茚滿進行氧化來得到，這些方法條件劇烈，許多敏感官能團無法兼容。作者設想經曆烷氧自由基中間體通過一種不同尋常的C-C鍵斷裂方式，即path b過程來合成這種類型的衍生物。該反應的主要挑戰在于：

• 非張力環的C-C σ-鍵斷裂較為困難；
• 根據二級烷基自由基的熱力學穩定性和鄰位氧原子提供的p-π共轭效應，通過Path a生成擴環的Int.a中間體（Dowd-Beckwith擴環反應）被認為是更有利的過程。

圖文解析：

A）反應條件優化：

首先作者以2-（2-碘苯氧基）環己酮1a作為模闆底物，AIBN和TTMSS的組合下，以三氟甲苯為溶劑，可以以66%的收率得到産物，并鑒定出2a’為主要副産物（Table 1, entry 1）。在添加劑的篩選中，發現加入20 equiv.水，可以使産率提高到85%（Table 1, entries 2-7）。溶劑篩選顯示三氟甲苯比其他溶劑更有效（Table 1, entries 8-12），将AIBN的用量由20mol%減少到5mol%時，産率基本沒有改變（Table 1, entry 13），而降低溫度或稀釋反應濃度均會使産率降低（Table 1, entries 15-16）。反應使用空氣代替AIBN或者用Bu3SnH代替TTMSS，也可以得到良好的産率（Table 1, entry 14 & 17）。

B）底物拓展：
在得到優化的條件之後，作者開始了底物的擴展。首先，作者對多種2-取代的環己酮（1b-1z）進行考察，通過區域專一性的C-C σ-鍵斷裂，反應都可以很快完成，不論是富電子的芳環還是缺電子的芳環，反應都可以很好的兼容，得到3-香豆冉酮類産物（2b-2z）。該方法可以制備多取代的3-香豆冉酮（2j-2p），表明位阻效應對反應沒有明顯影響。值得一提的是，底物1j 和1l 中含有敏感官能團烯丙基和醛基，反應也能分别以67%和42%的産率得到産物，體現了該反應官能團的兼容性良好。通過這種方法，還可以制備茚酮類化合物（2q-2r），但是産率相對較低。使用2,2-二取代的環己酮1s不會逆轉反應的區域選擇性，盡管競争性的環擴展途徑會形成熱力學上更有利的叔碳自由基。環骨架上的取代基不影響轉化，可以得到相應的具有不同脂肪族側鍊的産物（2t-2y）。有趣的是，四氫吡喃酮類底物1z在反應中得到的是2-甲基-3-苯并呋喃酮，作者推測可能是反應中形成開環自由基中間體斷裂産生。相似的，環戊酮類底物（1aa-1ai）中作者選取了一些有代表性的例子進行拓展。

但在标準條件下，由于芳基溴化物的反應活性較低，2-（2-溴苯氧基）環己酮8a和環戊酮8b不能發生轉化。然而，作者對于反應條件進行改進，發現該轉化在光化學條件下可以進行，并以合成有用的産率得到相應的産物。

最後，作者運用該方法對複雜的天然産物進行修飾。在反應中作者使用含有甾族骨架的雌酚酮的衍生物（3a, 3b）作為原料，無論碘原子在苯環上的位置如何，反應都能以合成上有用的産率得到相對應的産物4a和4b。

C) 機理研究：
為了揭示這種不同尋常的C-C鍵斷裂的區域選擇性，作者結合DFT計算進行研究。烷氧自由基Int.1中的C1-C2鍵通過過渡态TS1a（path a）斷裂産生一個九元環的自由基中間體Int.a是一個容易且可逆的過程，其能壘僅為3.2 kcal/mol，C1-C3鍵斷裂（經TS1b，path b）生成伯碳烷基自由基中間體的能壘比上述過渡态能壘高3.4 kcal/mol。同時，對Int.1的NBO分析揭示了O4（nO4）的孤對電子與C1-C3和C1-C2鍵的反鍵軌道（σ*C1-C3和σ*C1-C2）之間的超共轭。經計算，nO4→σ*C1–C2相互作用比nO4→σ*C1–C3相互作用強約7 kcal/mol，這解釋了C1-C2鍵的斷裂勢壘較低的原因。但是自由基中間體Int.b比Int.a的能量低1.8 kcal/mol，可能是因為九元環的環張力導緻。随後的攫氫過程是一個不可逆的過程，并且能壘更高。Int.a和Int.b從TTMSS上攫氫的能壘分别是15.2 kcal/mol和10.9 kcal/mol，該過程至少比C-C鍵斷裂過程高4.3 kcal/mol，而且，在熱力學上，産物2a比擴環産物 2a′能量更低，因此産物2a無論在熱力學還是動力學上都是有利的。值得注意的是，Int.b也有可能經過分子内的攫氫過程（1,5-HAT）得到一個鄰位有羰基和氧原子穩定的叔碳自由基Int.2，該自由基能量較低，且攫氫過程的過渡态能壘較低。由于Int.b從TTMSS上攫氫的過渡态能壘僅僅比分子内1,5-HAT過渡态能壘高0.5 kcal/mol，所以作者認為這兩個過程在反應中同時存在。作者推測，反應中Int.1、Int.a和Int.b處于平衡狀态，由于氫原子從TTMSS轉移到Int.a的過程具有較高能壘，而Int.b可以通過能壘較低的分子内1,5-HAT或分子間氫原子轉移被優先猝滅。計算結果表明，反應的選擇性主要受攫氫步驟的控制，而不是C-C鍵的斷裂。

為了驗證上述計算結果，作者進行了同位素标記實驗。首先，1a在d-TTMSS存在下的反應，産物5中的H/D比為0.7：0.3（Fig. 6a），這表明了攫氫步驟可以同時經曆分子内1,5-HAT過程和分子間從矽烷上攫氫兩種過程。在實驗b中，我們使用了氘代的環己酮，産物中H/D比也支持了上述結果。

總結與展望：

本文揭示了一種有效的自由基參與的非張力環狀C-C σ-鍵斷裂的方法，該方法适用于惰性的環己酮和環戊酮類底物。反應可以在較為溫和的條件下，制備一系列3-香豆冉酮和茚酮的衍生物。反應過程中環狀C-C σ-鍵的斷裂具有反常的區域選擇性，進一步的DFT計算和氘代實驗揭示了導緻這種選擇性的原因。該方法為非張力環酮的C-C σ-鍵的官能化提供了一種實用的方法和深入的機理見解。

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