剛剛過去的9月15日是世界淋巴瘤日。每年的這一天，世界衛生組織和國際淋巴瘤聯盟都會發起各種活動來喚起人們對于這一疾病的認識。首屆世界淋巴瘤宣傳日活動于2004年9月15日在上海、紐約、香港等十幾個世界主要城市同時展開，目前已舉辦了16屆。

抛開官方宣傳，對于國内普通老百姓來說，幾年前的一部《滾蛋吧！腫瘤君》漫畫及其改編電影，講述身患淋巴瘤的漫畫家熊頓用樂觀的人生态度戲谑病魔的親身經曆，也讓大衆對于這個癌種有了更真切的認知。

事實上，淋巴瘤是一種可以治愈的惡性腫瘤，治療手段和藥物多元且成熟，且有着高治愈率：據WHO，其治愈率高達90%；對于發病人數最多的類型非霍奇金淋巴瘤（NHL），美國國家癌症研究所（NIH）給出的數據是5年總生存率超過60％。

但與此同時，由于淋巴瘤的亞型衆多且早期發病症狀不明顯，患者誤診比例高、确診時間長；新藥如免疫/靶向藥物在提高治愈率的同時，也意味着巨額的經濟負擔，高治愈率的實現并不輕松。

01 “腫瘤君”是什麼？

淋巴瘤（Lymphoma）是一種起源于淋巴系統的惡性腫瘤總稱，屬于造血系統與淋巴系統惡性疾病，也是近年來高發的惡性腫瘤之一。如果淋巴細胞出現異常，就無法有效保護人體免受感染和疾病侵襲。

據2018年版《淋巴瘤診療規範》，我國淋巴瘤發病率約為6.68/10萬人，每年約有10萬名新發淋巴瘤患者，且發病率仍逐年提升，呈年輕化趨勢。

淋巴瘤有許多種亞型，按照腫瘤細胞病理特征，主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。

霍奇金淋巴瘤發病率較低，約占所有淋巴瘤的8.54%，預後好，治愈率較高，大多數霍奇金淋巴瘤患者5年總生存>85-95%。

非霍奇金淋巴瘤則是最常見的淋巴瘤類型，約占所有淋巴瘤的91%，也是熊頓所患的腫瘤類型。NIH估計，2019年美國NHL的新病例和死亡人數分别為74200和19970例。

淋巴系統解剖圖（圖源：NIH官網）

非霍奇金淋巴瘤中，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。北京大學腫瘤醫院數據顯示，其1995-2012年診治的1911例非霍奇金淋巴瘤病人，5年生存率52.98%，10年生存率42.45%。

淋巴瘤發病可發生在任何年齡，包括兒童、青少年和成人。美國疾病與預防控制中心（CDC）數據稱，随着人們年齡增長，非霍奇金淋巴瘤變得越來越常見。與大多數癌症不同，霍奇金淋巴瘤的發病率在青少年和年輕人（15至39歲）中最高，在老年人（年齡75歲或以上）中也是如此。白人比黑人更容易患上非霍奇金淋巴瘤，男性比女性更容易患淋巴瘤。

而在中國，由淋巴瘤之家、病痛挑戰基金會和香港中文大學聯合調查發布的《中國淋巴瘤患者生存狀況白皮書2019》（回收有效問卷4816份）顯示，參與調查的男性患者占56%、女性44%；占比最多的前三位亞型是彌漫大B（33%）、霍奇金（14%）、濾泡（12%）；患者中位年齡為48歲，最小的2歲，最大的95歲。

對于淋巴瘤的誘發原因，CDC給出的答案是：科學家們尚未完全了解淋巴瘤的所有原因，但研究發現了許多聯系。例如：

感染HIV的人患淋巴瘤的風險要高得多；

其他病毒，如人類T細胞淋巴細胞病毒和愛潑斯坦巴爾病毒，也與某些類型的淋巴瘤有關；

暴露于高水平電離輻射的人患非霍奇金淋巴瘤的風險更高，家族史與霍奇金淋巴瘤的高風險有關；

一些研究表明，除草劑和殺蟲劑中的特定成分可能與淋巴瘤有關，但科學家們并不知道其增加患淋巴瘤風險的所需劑量。

02 淋巴瘤長什麼樣？

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的症狀，包括淋巴結腫大，尤其是淋巴瘤開始生長的身體部位。其他症狀包括發燒、盜汗、感覺疲倦和體重減輕。

上述《白皮書》顯示，接受調查的患者中，約有50%正在接受治療，治療已經結束的患者39%，僅有5%的患者從未接受過治療。

中國臨床腫瘤學會(CSCO)常務理事、北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍在2019年“因美而生”世界淋巴瘤日公衆宣教活動上表示，“近二十年來，我國在淋巴瘤的治療方面有了顯著的改善，治愈率大幅提升。以精準的病理診斷和分子診斷為向導，推動了淋巴瘤靶向及免疫治療的飛躍。其中，霍奇金淋巴瘤的治愈率能夠達到70%-80%，甚至更高；針對國内常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤，分子靶向藥利妥昔單抗聯合CHOP化療是國内外權威臨床指南一緻推薦的一線治療方案，研究顯示臨床治愈率最高可達70%。這些是淋巴瘤治療領域的巨大進步。”

淋巴瘤的高治愈率，聽上去讓人充滿希望，但對大多數患者來說，這依然不是一趟輕松順利的旅程。

由于淋巴瘤亞型衆多，确診淋巴瘤及其亞型就是一道坎。臨床診斷淋巴瘤的檢測項目和流程主要包括體檢、驗血、淋巴結活檢、骨髓穿刺活檢和影像學檢查等。

《白皮書》顯示，參與調查的患者中，有2047人有過誤診經曆，占比43%：他們往往被誤診為其他疾病或是淋巴瘤的其他亞型；51%的患者經過多家醫院才得以确診；從發病到就診平均需要7.7個月；從初次就診到最終确診亞型平均需要2.5個月；大部分患者需要到北上廣或省會城市，才能确診淋巴瘤和具體亞型。

“淋巴瘤有80多種、甚至上百種亞型，我們還有很多亞型尚未有診斷名詞。這個疾病的發展速度非常快，淋巴瘤的診斷，難點就是早診。”北京大學第三醫院病理系教授高子芬表示，“淋巴瘤的診斷大部分做得不錯，但總有一些特别困難，需要我們繼續發現新技術，做一些整合性的診斷。體檢是一個很好的早期發現手段。現在誤診率也明顯降低了，一線的治療手段也特别多。”

03 怎麼治？

臨床上常見的淋巴瘤治療方案，包括定期監測、化療、放療、靶向治療和造血幹細胞移植等。

上海瑞金醫院血液科主任醫師沈志祥在接受21新健康采訪時表示，對于淋巴瘤的大部分亞型來說，治療手段是類似的，化療仍然是最主要的方式，“但不同亞型有不同的特殊‘武器’，比如羅氏的利妥昔單抗用了20年，實際上是針對B細胞。不是每一種細胞亞型都有相應的治療藥物。近幾年PD-1、PD-L1的出現，一開始都是對霍奇金淋巴瘤療效特别好，但是目前這種治療都局限于複發、難治的病人。”

利妥昔單抗的原研藥是羅氏美羅華，是由羅氏基因泰克Genentech公司原研并獲FDA批準的第一個用于治療癌症的單克隆抗體。目前，利妥昔單抗在歐洲和美國都已經有生物類似藥上市。

美羅華與化療的聯合使用（R-CHOP方案）已被證明可顯著提高患者生存率。臨床試驗結果顯示，聯合應用利妥昔單抗和CHOP化療，可将侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的總體緩解率提高至83%，完全緩解率提高至76%。自利妥昔單抗上市以來，非霍奇金淋巴瘤的緻死率出現拐點，明顯下降。

2000年4月21日，羅氏利妥昔單抗獲CFDA批準上市，适應症為CD20陽性的濾泡型和彌漫大B細胞型非霍奇金淋巴瘤，并在2017年通過談判進入醫保目錄，價格降幅58.45%，市場放量明顯。500mg/50ml/瓶的規格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規格也降到2418元。

近年來，免疫療法PD-1、CAR-T藥物的相繼研發和上市，更提供了多元化的手段。

以國産PD-1企業首次申請及上市的适應症來看，信達、恒瑞和百濟申請的均為霍奇金淋巴瘤。2017年，FDA曆史性地先後批準兩款CAR-T藥物上市，其中Kite Pharma的Yescarta适應症即為淋巴瘤。

“PD-1是比較廣譜的抗腫瘤藥，它不僅在複發難治的霍奇金淋巴瘤獲得适用和批準，在其他實體瘤上也都有應用。”朱軍對21新健康表示，“霍奇金淋巴瘤是發病率較少的腫瘤，原來一線、二三線治療失敗以後，沒有什麼新方法，用PD-1來嘗試，卻獲得了超出預期的有效率，因此就迅速把這個适應症拿來試驗。這些藥還在針對各種類型的淋巴瘤做各種各樣的臨床試驗，但估計不會有霍奇金淋巴瘤這麼明顯的療效。因為霍奇金淋巴瘤絕大部分都高表達了PD-L1，它的靶标很明确，其他類型可能也有效，但是沒有這麼好。”

04 越來越新、越來越貴的藥

淋巴瘤是目前控制率、治愈率最高的腫瘤之一，歸功于藥品和治療手段的成熟和多元，但如何進一步提高創新藥物的可及性，依舊是大問題。

WHO表示，富國和窮國之間在癌症轉歸方面差距巨大。以兒童急性淋巴細胞白血病這種高度可治療的癌症為例，窮國的五年生存率還不到20%，一些高收入國家則可以達到90%。

對于每一個淋巴瘤患者來說，經濟負擔仍舊是其生命質量的最大威脅因素。據上述《白皮書》，患者治療總花費平均約為32.6萬元，治療自費比例為60%；各階段的平均自費比例均為60%左右，非首次治療平均花費比首次高出30餘萬元。

而患者家庭年收入中位數為8萬元，家庭年收入在5-10萬元的占比31.4%，3萬元以下的占18.3%。2018年度，患者年度醫療總支出平均值約為家庭年收入中位數的2.33倍。

使用免疫/靶向藥會造成19.4萬-37.8萬元人民币的總體增量，增量最多的幾種亞型分别為間變大（37萬）、霍奇金（29萬）、NK/T（25萬）、慢淋（19萬）。

不同藥物、不同購藥渠道也造成了較大的花費差異，其中購買瑞複美和億珂海外仿制藥的患者占比高達32.3%和21%。

有61%的患者曾有過斷藥經曆，其中19%是因為經濟負擔過重。從所患淋巴瘤亞型來看，間變大、套淋這兩種亞型因經濟負擔而斷藥的比例較高，分别為41%、36%。

不同亞型患者在選擇藥品時，最看重的三個因素都是療效、價格以及醫保是否覆蓋。現有藥物和療法還不能滿足患者需求，他們迫切希望新藥物和療法進入市場，且讓他們有能力購買。

其中，患者最期待上市的免疫/靶向藥物前三名分别是CAR-T、新型BTK抑制劑和CD30單抗。

沈志祥教授指出，“近年來，随着國家對保障腫瘤患者健康權益的高度重視，醫藥衛生體制改革深入開展，一系列利好政策和有力舉措相繼出台，越來越多的腫瘤藥物被納入醫保報銷，大大減輕了患者的經濟負擔、提高了藥物的可及性。”

2019年，複宏漢霖的利妥昔單抗作為首個國産生物類似藥獲批上市，利妥昔單抗注射液于2019年5月中旬開始銷售，并持續調低價格。上市時價格為1648元/10ml:0.1g，相較于同品規的羅氏原研藥，這個價格低了約30%；之後，複宏漢霖進一步降價，在全國各零售藥店陸續執行最新的價格1398元/支（100mg／10ml），相較于同品規的原研藥，價格低了約40%。

據國内樣本醫院數據統計，利妥昔單抗2017年用藥金額10.8億元。2018年前三季度國内樣本醫院用藥金額為9.1億元，預計2018年用藥金額将超過12億元。

對于國産生物類似藥的上市，羅氏制藥中國總裁周虹此前對21世紀經濟報道表示，“良性競争是好的，第一是能擴大覆蓋，提高患者對藥品的可及性。國外仿制藥、生物類似物是比較成熟的，而我們國内仿制藥的穩定性、可靠性得通過時間的驗證，也希望中國的仿制藥、生物類似藥真的能把控質量，真正能夠可持續地高質量。第二，我對中國的市場比較有信心，從去年和現在的業績看，靶向藥有很大的增長空間。我們應該跟競争者把這塊蛋糕做大，讓全國人民都能獲益，但同時質量要把控，我相信我們占的那塊蛋糕還是很大的。”

對于國産和進口的臨床差異，沈志祥對21新健康表示，“不管是國産還是羅氏的，我覺得對病人都有好處，羅氏公司以前隻解決了百分之三四十的病人，現在他們也降價了，就把百分之三四十擴大到了百分之七八十，總的方向是好的。”

朱軍也對21新健康表示，“美國和歐洲也有利妥昔單抗的生物類似藥，武器庫的武器越來越多，隻要可以把敵人打下去，還可以省錢，就是達到了目标。但要好好地觀察、使用。羅氏的美羅華用了20年，有很多病人，積累了很多經驗，而生物類似藥是剛剛批準，有一個認識的過程。”

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