21CC(cancercare)，我們關注與癌症相關的一切！21世紀新健康研究院創新資訊欄目——21CC腫瘤情報，梳理一周腫瘤資訊，全面聚焦癌症防治，早發現早診斷早治療，與君健康同行。

一、 新藥（新适應症／技術）獲批

●葛蘭素史克HPV疫苗兩劑次接種程序在中國獲批

5月30日，葛蘭素史克宣布，根據國家藥品監督管理局（NMPA）的審評結果，其HPV疫苗希瑞适（雙價人乳頭瘤病毒吸附疫苗[HPV16/18型]）适用于9-14歲女孩的兩劑次接種程序已獲得批準。由此，希瑞适成為中國獲批9-14歲女孩兩劑次接種程序的首個進口HPV疫苗。

希瑞适是目前唯一采用創新佐劑系統的HPV疫苗，該創新佐劑系統凝聚了2011年諾貝爾醫學或生理學獎成果。佐劑系統是兩種或兩種以上佐劑（如免疫增強劑）的組合，利用不同成分的協同作用以增強機體免疫系統對接種疫苗的反應，其作用從簡單的免疫反應增強到影響免疫反應的質量，為接種者提供高效和持久的保護。此外，作為全球第一個獲準在9-14歲女孩中使用兩劑次接種程序的HPV疫苗，希瑞适是目前為止兩劑次應用經驗最長的HPV疫苗。

●和黃醫藥宣布達唯珂于海南先行區獲批使用

6月1日，和黃醫藥宣布，達唯珂®（TAZVERIK®，通用名：他澤司他/ tazemetostat）的臨床急需進口藥品申請獲海南省衛生健康委員會和海南省藥品監督管理局批準，于海南博鳌樂城國際醫療旅遊先行區（簡稱“海南先行區”）使用，用于治療某些上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤患者，與美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準的标簽一緻。

達唯珂®是由Epizyme,Inc.開發的EZH2甲基轉移酶抑制劑，已分别于2020年1月和2020年6月獲FDA批準用于治療某些上皮樣肉瘤患者和某些濾泡性淋巴瘤的患者。

●基石藥業PD-L1第2項适應症獲批，治療非小細胞肺癌

6月2日，國家藥監局官網顯示，基石藥業PD-L1舒格利單抗第2項适應症獲批，用于同步或序貫放化療後未發生疾病進展的不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者鞏固治療。

舒格利單抗注射液是由基石藥業開發的抗PD-L1單克隆抗體，其開發是基于美國Ligand公司授權引進的OmniRat®轉基因動物平台，該平台可一站式産生全人源抗體。作為一種全人源全長抗PD-L1單克隆抗體，舒格利單抗注射液是一種最接近人體的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）單抗藥物。目前，國家藥監局已批舒格利單抗上市，用于聯合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯合紫杉醇和卡鉑用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。

●FDA批準艾伏尼布片聯合阿紮胞苷治療白血病患者

6月2日，基石藥業合作夥伴施維雅宣布， FDA已批準拓舒沃®（艾伏尼布片）聯合阿紮胞苷用于治療75歲及以上新診斷的IDH1突變急性髓系白血病（AML）患者或因其它合并症而無法接受強化誘導化療的新診斷的IDH1突變AML成人患者。拓舒沃®成為首個獲批用于聯合阿紮胞苷治療新診斷的IDH1突變AML患者的癌症代謝靶向療法。AGILE研究是目前唯一專為無法使用強化化療的新診斷的IDH1突變AML患者設計的III期臨床試驗。

拓舒沃®的補充新藥上市申請（sNDA）獲得了FDA的優先審評資格，并根據FDA實時腫瘤藥物審評（RTOR）試點項目開展審評。

●恒瑞醫藥吡咯替尼新适應症獲批上市，輔助治療乳腺癌

6月2日，國家藥監局官網顯示，恒瑞醫藥馬來酸吡咯替尼片新适應症獲批上市，聯合曲妥珠單抗及多西他賽，适用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療，為乳腺癌患者提供了一種新型的新輔助治療方案。

吡咯替尼是一款不可逆性HER2/EGFR雙靶點的酪氨酸激酶抑制劑，由恒瑞自主研發。2018年8月3日，吡咯替尼獲得NMPA附條件批準上市，商品名為艾瑞妮，适應症為聯合卡培他濱，用于治療HER2陽性，既往未接受或接受過曲妥珠單抗的複發或轉移性乳腺癌患者。使用本品前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。2020年7月，該産品獲得藥監局完全批準。

二、研發／臨床進展

●諾華CAR-T療法或将獲批第三項适應症

近日，諾華公司宣布，美國FDA加速批準其CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel）擴展适應症，用于治療接受過兩種以上全身性治療的複發/難治性濾泡性淋巴瘤患者。新聞稿指出，這是FDA批準的Kymriah的第三項适應症。Kymriah是首款獲得FDA批準的CAR-T療法，靶向CD19抗原。它已經獲得FDA和歐盟批準治療複發/難治性急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。

濾泡性淋巴瘤是第二常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），作為一種惰性淋巴瘤，約占NHL病例的22%。大約20%的患者将在接受一線治療後2年内發生疾病進展。盡管接受三線或三線以上治療的患者有多種全身性治療選擇，但這些方案的療效在後期治療中迅速下降。因此，難治性或接受兩種前期治療後複發的患者急需療效持久的新治療選擇。

●強生伊布替尼膠囊新适應症上市申請獲受理

5月31日，CDE官網顯示，強生的伊布替尼膠囊（Imbruvica、億珂）新适應症上市申請獲受理，具體未披露。伊布替尼是全球首個上市的BTK抑制劑，由強生和Pharmacyclics合作開發。它最早于2013年11月獲得FDA批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤（MCL）。2015年3月，艾伯維斥資210億美元重金收購Pharmacyclics，獲得了伊布替尼美國市場的商業權利，而強生擁有全球其他國家的商業權利。

●微芯生物西奧羅尼臨床申請獲批

6月1日，根據公告，近日微芯生物收到國家藥監局簽發的關于西奧羅尼膠囊的《藥物臨床試驗批準通知書》：根據有關規定，經審查，2022年3月18日受理的西奧羅尼膠囊符合藥品注冊的有關要求，同意本次臨床試驗申請，具體為：抗PD-1和CTLA-4雙特異性抗體AK104聯合西奧羅尼治療一線含鉑化療聯合PD1/PDL1抑制劑治療方案失敗的廣泛期小細胞肺癌的Ib/II期臨床研究（方案：AK104-212）。

西奧羅尼是微芯生物自主設計和研發的具有全球專利保護的新化學結構體，屬于多靶點多通路選擇性激酶抑制劑。屬于小分子抗腫瘤原創新藥，可選擇性抑制AuroraB、CSF1R和VEGFR/PDGFR/c-Kit等多個激酶靶點。

●傳奇生物CAR-T治療實體瘤臨床申請獲FDA批準

6月5日，根據金斯瑞公告，其非全資附屬公司傳奇生物宣布，FDA已批準其新藥臨床試驗(IND)申請，以評估在美國進行的LB1908的I期臨床試驗。

LB1908是在研的自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，通過高親和力VHH抗體選擇性靶向Claudin18.2，用于治療複發性或難治性胃癌、食管癌（包括胃食管連接部）或胰腺癌成人患者。Claudin18.2是一種在上述癌症亞型患者中均表達的緊密連接蛋白。這項I期、首次人體、開放标簽、多中心臨床研究旨在評估LB1908的安全性和耐受性，并确定II期的推薦劑量，評估其初步療效。

●信達生物公布KRAS G12C抑制劑臨床I期數據

6月5日，信達生物首次公布了IBI351（GFH925）（KRASG12C抑制劑）單藥治療晚期實體瘤患者的 I 期劑量遞增初步研究結果 (NCT05005234) 。

共21例受試者（16例非小細胞肺癌，5例結直腸癌）完成了至少一次腫瘤評估，其中9例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為42.9%，疾病控制率為81%。絕大部分緩解患者仍在持續獲益中，中位緩解持續時間和中位無進展生存時間均未達到。

共12例非小細胞肺癌受試者接受了700mg QD及以上劑量的IBI351治療，其中6例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為83.3%。

共5例晚期結直腸癌受試者接受了 IBI351治療，其中2例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為40%，疾病控制率（DCR）為60%。

三、腫瘤投融資與合作

●羅氏與Repare達成合作協議，合作金額或超13億美元

6月1日，Repare Therapeutics （簡稱“Repare”）宣布與與羅氏就開發和商業化 camonsertib（也稱為 RP-3500）達成全球許可和合作協議，這是一種 ATR（共濟失調-毛細血管擴張症突變基因Rad3 相關蛋白激酶）的強效和選擇性口服小分子抑制劑，用于治療具有特定合成緻死基因組改變，包括 ATM（共濟失調-毛細血管擴張突變）基因改變的腫瘤。

根據協議内容，Repare 将收到 1.25 億美元的預付款 ，并有資格獲得額外高達 12 億美元的潛在開發、監管、商業和銷售裡程碑，以及全球淨産品銷售的特許權使用費；羅氏将承擔 camonsertib 的開發，并有可能将開發擴展到其他腫瘤和多種組合研究中。

●多禧生物宣布與楊森就新型ADC藥物達成合作和許可協議

6月1日，多禧生物宣布與強生旗下楊森制藥達成合作和許可協議。根據該協議規定，多禧生物将應用其獨有的ADC創新平台給楊森提供獨有抗體，雙方将就至多5個靶點開發新型ADC藥物。

此外，多禧生物将獲得預付款、成本報銷和裡程碑付款，以及産品全球銷售額的特許權使用費。多禧生物由多位在ADC領域擁有20多年經驗的資深科學家創立，目前擁有20條處于不同研究階段的ADC管線，其中5款ADC藥物已經處于臨床開發階段。

●BMS将斥資40億美元，收購潛在“best-in-class”

6月4日，百時美施貴寶（BMS）和Turning Point Therapeutics聯合宣布，雙方已達成協議，百時美施貴寶将斥資超過40億美元，收購Turning Point Therapeutics。Turning Point緻力于開發靶向癌症相關常見突變的精準療法。該公司的主打在研療法repotrectinib是一款潛在“best-in-class”下一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向驅動非小細胞肺癌（NSCLC）和其它晚期實體瘤的ROS1和NTRK基因變異。

Repotrectinib具有獨特的結構，它與靶點蛋白的結合位點位于“ATP口袋”内，不受多種耐藥性突變的影響。這款精準療法已經獲得美國FDA授予的三項突破性療法認定，用于治療攜帶NTRK基因融合的晚期實體瘤患者，以及ROS1陽性的不同轉移性NSCLC患者群體。

●閱爾基因完成5000萬美元B輪融資

近日，閱爾基因（NuProbe Global）完成5000萬美元B輪融資，由阿斯利康中金醫療産業基金、華潤正大生命科學基金及老股東磐霖資本共同領投；皓礽資本、德觀資産、Pappas Capital參與投資，老股東博遠資本、紅杉資本、湧铧資本、拓邦資本繼續跟投。易凱資本擔任獨家财務顧問。

本輪融資主要用于核酸檢測底層技術研發，開發新的基因檢測産品，推動臨床産品的注冊審批，擴大在中國和美國的商業團隊。現階段，閱爾基因的臨床産品線主要在腫瘤、生殖健康領域，腫瘤方面主要是通過新的液體活檢技術，為連續用藥提供指導。

●尚德藥緣獲C輪數億元融資

近日，天津尚德藥緣科技股份有限公司（以下簡稱“尚德藥緣”，英文Accendatech）宣布已完成C輪數億元融資。本輪融資由國中資本領投，廣東恒健集團、安徽創谷資本等機構跟投，融資資金主要用于ACT001、ACT004等管線臨床項目試驗推進、人才引進、藥物上市準備等有關工作。

目前其核心藥物ACT001在全球共計獲批12項臨床試驗，包括8項1b/2a或2期，1項2b/3期，其中包含兩個關鍵性臨床試驗。GBM（膠質母細胞瘤）的治療是世界醫學難題，複發GBM幾乎沒有長期生存的可能，而ACT001針對複發GBM的單藥治療最佳病例為治愈，即超過5年生存的完全緩解，沒有複發。

四、21CC一周觀點

●政策又給癌症早篩注入一劑強心針？高通量技術應用迎來快速發展期

“最近除了疫情之外，癌症早篩的熱度也在繼續升高，尤其是最近《‘十四五’生物經濟發展規劃》（下稱《規劃》），明确提出了支持使用高通量技術進行腫瘤早篩，這對整個癌症早篩行業而言，都是強有力的支持，也意味着高通量技術應用也迎來了快速發展期。”近日，和瑞基因CEO周珺向21世紀經濟報道記者表示。

《規劃》強調：加快發展高通量基因測序技術，推動以單分子測序為标志的新一代測序技術創新，不斷提高基因測序效率、降低測序成本，并提出：以高通量基因測序、質譜、醫學影像、生物信息診斷等技術為主，重點開展腫瘤早期篩查及用藥指導。

在周珺看來，上述政策無疑又是給早篩行業打了一劑強心針，當下技術發展水到渠成，而且高通量測序成本在不斷降低，使得包括癌症早篩在内的基因測序高通量技術各方面應用都得到快速發展，也推動了癌症早篩從單癌症到多癌種的跨越。

據了解，和瑞基因的多癌種産品即将推出，與此同時還有多家企業在此賽道布局，如燃石醫學、世和基因、鹍遠生物、桐樹基因等企業。但值得注意的是，多癌種商業化并非一蹴而就，相較于單癌症，其商業化路徑完全不同，這也需要更多的探索。

●國内HPV疫苗可及性加速提升：二價市場國産占優，九價在研産品多

目前國産企業已成功進入二價HPV疫苗市場，但至今仍無四價和四價HPV疫苗上市。

除了跨國藥企GSK和默沙東外，國内HPV疫苗研發賽道上，已經聚集了包括萬泰生物、康樂衛士、博唯生物、瑞科生物等在内的多個國産玩家。

二價疫苗除了目前已上市的GSK、萬泰生物、沃森生物産品外，瑞科生物也在此布局；國藥中生成都生物所、上海生物所等正緊鑼密鼓的進行四價疫苗的臨床試驗；九價的賽道上，除了獲批上市的默沙東九價疫苗，博唯生物、萬泰生物、瑞科生物、康樂衛士等九價疫苗均處于臨床階段。

對此，華東某券商分析師向21世紀經濟報道記者指出：“未來除了二價疫苗市場本身的競争之外，各家公司對于九價的研發情況和市場争奪占領情況都将影響到各個公司的發展。”

●甲狀腺疾病“重女輕男”，如何提升早篩意識和認知度？

作為我國所有癌症中上升最快的一個癌種，女性甲狀腺癌“貢獻”了最大的力量，根據調查發現，甲狀腺癌發病率已經位居女性所有癌症的第三位。

中國疾控中心慢病中心主任吳靜表示，從數據顯示，2020年，甲狀腺癌在全球總的癌譜當中排第九位，在我國癌譜裡排到第七位。甲狀腺癌需要注意的是，它的發病率也是女性明顯高于男性。“我們從時間來看，從2005年到2014年，中國的甲狀腺癌的死亡率呈現一個上升的趨勢，其中女性要高于男性。”

中華醫學會内分泌學分會副主任委員單忠豔指出，要特别關注女性甲狀腺健康，是因為中國有3億育齡女性，而且有40%以上的育齡女性是患有甲狀腺疾病的。但其中90%以上的甲狀腺疾病的病人，并不知道自己患有甲狀腺疾病。這就為将來懷孕帶來了隐患。

那麼如何篩查呢？吳靜提出借鑒其他慢性病的預防方式，把人群分為一般人群、高危人群和患病人群。“圍繞一般人群、高危人群、患病人群，從控制危險因素、早發現早幹預、規範化治療三個環節切入，對應開展健康教育促進、健康管理和疾病管理三種手段，女性、老年人、疾病家族史等高危人群，要定期篩查，加強預防。”

五、其他

●國家衛健委：逐步解決HPV疫苗供應不足等問題

5月30日，國家衛生健康委召開新聞發布會。據介紹，目前，我國已有5款HPV疫苗産品獲批注冊，包含3款進口HPV疫苗和2款國産HPV疫苗。國家常規免疫報表數據顯示，2018年至2020年，HPV疫苗接種數量逐年上升，從2018年的341.7萬劑次上升至2020年的1227.9萬劑次。

但總體上看，目前HPV疫苗依然處于供不應求狀态，我國适齡女性HPV疫苗接種率處于較低水平。下一步，國家将大力總結推廣先行先試經驗，促進免費HPV疫苗接種政策覆蓋更多人群。同時，加大多部門協作力度，逐步解決HPV疫苗供應不足等問題，努力滿足接種需求。

六、腫瘤知識點－熱門靶點解析

21CC将繼續推出中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會與北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會聯合發布的《2021年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》的熱門靶點研究内容。上述協會、基金會旨在通過年度評述推動投資人和研發機構合理投入與研發，對熱門領域避免 過度投入導緻“高水平重複”現象出現，同時對能夠填補臨床空白的創新領域給予關注, 從而優化新藥研發資源配置，便于中國醫藥創新産業可持續發展。

BRAF

1. 靶點機制

BRAF 基因是一種原癌基因,位于染色體 7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成員之一。BRAF 蛋白與 KRAS 蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上遊調節因子，使 MEK、ERK 蛋白相繼磷酸化，是激活參與細胞增殖和生 存的相關基因。突變的 BRAF 蛋白增強了激酶的活性,其中具有緻癌及治療價值的 是 BRAF V600 突變,主要包括 V600E 和 V600K 突變，引起下遊信号活化而緻癌。 BRAF 突變一般與 EGFR、KRAS 等突變相互獨立和排斥，并且不同時出現。

按照作用靶點的不同，BRAF 抑制劑可分為多靶點激酶抑制劑和 BRAF V600E (單靶點)特異性抑制劑兩類。前者包括索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼 (Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 Agerafenib(CEP-32496)等 (詳見多靶點 TKI 部分)，主要是具有廣譜抗血管生成作用,同時對于包括 BRAF 在内的多種激酶存在一定抑制作用,不在此介紹。特異性 BRAF V600E(單靶點) 抑制劑,如維莫非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈 非尼(Encorafenib)等，對 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要獲批用于治療惡性黑色素瘤。另外,達拉非尼聯合 MEK 抑制劑曲美替尼 (Trametinib)用于 BRAF V600E 突變的肺癌患者。

2. 臨床研究申報概況

目前國内進行中的 BRAF 單靶點或多靶點抑制劑的臨床研究有 30 多項。I期臨 床研究有 7 項,包括評價複宏漢霖 HLX208 在 BRAFV600 突變晚期未分化甲狀腺癌 中的有效性、安全性和 PK 的開放、多中心、Ib/II期臨床研究；潤新生物 RX208 在晚 期惡性實體腫瘤患者中的I期臨床研究；評價單次和重複口服正大天晴 TQ-B3233 膠囊I期耐受性和藥代動力學臨床研究，評價單次和重複口服給藥的藥代動力學和安全性研究；評價達帕非尼(Dabrafenib,GSK2118436)單藥和聯合給藥的藥代動力學 和安全性研究等。II期臨床研究有 9 項，如達拉非尼聯合曲美替尼治療 BRAF 突變 陽性肺癌的研究；康奈非尼聯合西妥昔單抗治療 BRAF 突變晚期腸癌的研究等。III 期研究有達拉非尼與曲美替尼在經治性甲狀腺癌中的研究。

3. 簡評

雖然第一代 BRAF 抑制劑(維莫非尼和達拉非尼)治療 BRAF V600E 突變的惡 性黑色素瘤患者上取得了良好效果，但單藥用于其他 BRAF V600E 突變腫瘤患者(如 結直腸腫瘤)效果卻不佳。在大腸癌,BRAF V600E 抑制劑往往需要聯合 EGFR 單抗 或 MEK 抑制劑，才能有效改善該類患者的生存(康奈非尼與西妥昔單抗或 MEK 抑 制劑比美替尼,Binimetinib 組合療法)。新一代的 BRAF 抑制劑,如單靶點抑制劑 PLX-8394、泛 RAF 抑制劑 Agerafenib(BARF 和 CRAF)已經成為現階段的研發重 要方向之一。BRAF 作為抗腫瘤治療中一個熱門的分子靶點，盡管目前已有 20 多項 臨床研究正在進行中，但其中II、III期研究仍然較少，療效好的也不多，真正高效者尚需進一步探索。

(審校:北京大學腫瘤醫院郭軍)

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