腎病患者的福音：SGLT2抑制劑，慢性腎髒病治療的“新武器”

天津市泰達醫院 李青

北京協和醫院腎内科李航教授在一次學術會議上說，慢性腎髒病治療現有的三大“武器”是激素、免疫抑制劑和RAS阻斷劑，而未來的三大“武器”則是SGLT2抑制劑、RAS阻斷劑和生物靶向藥。

激素和免疫抑制劑是治療慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等腎髒病的經典用藥，這個不用過多解釋；

RAS阻斷劑指的是普利類降壓藥和沙坦類降壓藥，這兩類藥除了降壓作用外，還具有降尿蛋白和腎髒保護作用；

生物靶向藥比如說美羅華用于慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎的治療具有療效好、副作用小的優勢，随着價格的降低，必将進入“尋常百姓家”；

SGLT2抑制劑的中文全名是“鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑”，通俗的名字是“列淨類降糖藥”，目前該類藥有三個在我國上市：卡格列淨、達格列淨和恩格列淨。

降糖藥怎麼成了慢性腎髒病治療的“新武器”呢？

一方面原因是疾病譜的變化：糖尿病腎病是歐美、日本等國家慢性腎髒病的第一大病因，随着我國糖尿病的高發，糖尿病腎病目前也成為我國慢性腎髒病的主要病因，治療腎髒病，離不開降糖藥；

另一方面的原因是：研究發現，列淨類降糖藥除了降糖作用外，也有降尿蛋白和腎髒保護作用。

一、列淨類降糖藥的上市曆程

早在1835年，法國化學家從蘋果樹樹皮中分離出了一種物質叫“根皮苷”，後來發現這種物質可以引起糖尿。

上世紀90年代，動物實驗證實，雖然這種物質導緻糖尿，但卻使糖尿病大鼠的空腹和餐後血糖恢複正常，并逆轉胰島素抵抗。在此基礎上，一種新藥物被研發出來。

正常情況下，腎小球每天濾過出180g的葡萄糖，但這些糖又被腎小管近端重吸收回血液，所以尿中沒有糖，尿糖陰性。

糖尿病患者，血糖升高，腎小球濾出的糖增加，但腎小管的回吸收能力更強，大量的糖被回吸收到血液中，血糖越來越高，形成惡性循環。但血糖高到一定程度後，濾出的糖超出了腎小管的回吸收能力，一部分糖就會随尿排出，尿糖陽性。

研究發現，在腎小管上皮細胞内有一種蛋白質負責葡萄糖和鈉的回吸收，這種蛋白質叫“鈉-葡萄糖共轉運蛋白2”。列淨類降糖藥通過抑制這個蛋白的功能而抑制葡萄糖的回吸收，大量多餘的糖從尿中排出體外，血糖降低，胰腺的負擔減輕，糖毒性減弱。

之前的降糖藥要麼促進胰島素的分泌，要麼增加胰島素的敏感性，要麼增加周圍組織對糖的利用，要麼減少糖的吸收，總之對葡萄糖“圍追堵截”。而列淨類降糖藥通過促進糖的排洩來降血糖，其降糖作用不同于之前任何降糖藥，就好比大禹治水，改堵為疏。

該類藥物在抑制葡萄糖回吸收的同時，也抑制鈉的回吸收，一部分鈉離子也從尿中排出體外。

據統計，使用列淨類降糖藥後，平均每天約70~90g的葡萄糖從尿中排出，相當于少吃4~5兩米飯，或者少喝2罐可樂，或者多走1~1.2萬步。

所以，列淨類降糖藥在降糖的同時，也有明顯的減重作用，是目前所有降糖藥中減重作用最明顯的降糖藥；因其有類似于利尿劑的排鈉作用，所以還有輕度的降壓作用。

使用這一類藥物後，尿糖明顯增加，尿糖陽性。而細菌喜歡在高糖的環境中生長，所以尿糖增加，會增加尿路感染的機會。

泌尿生殖道感染是這一類藥主要的副作用，預防的辦法就是大量飲水。

2013年3月，美國強生公司生産的卡格列淨被FDA（美國食品藥品監督管理局）批準上市，用于治療2型糖尿病。卡格列淨是FDA第一個批準上市的列淨類降糖藥，也是我國獲批的第二個列淨類降糖藥。

2012年11月，英國阿斯利康公司生産的達格列淨被EMA（歐洲藥品管理局）批準用于治療2型糖尿病，是全球首個獲批的列淨類降糖藥，是FDA批準的第二個列淨類降糖藥，是我國批準上市的第一個列淨類降糖藥。

2014年8月，德國勃林格殷格翰公司生産的恩格列淨通過FDA批準，成為FDA批準的第3個列淨類降糖藥，用于治療2型糖尿病。恩格列淨也是我國批準的第3個列淨類降糖藥。

二、列淨類降糖藥的心髒保護作用

根據FDA的要求，所有新研發的降糖藥都要進行心血管安全性的研究，否則不準上市。

因此，這三個列淨類降糖藥都進行了心血管安全性的試驗研究。

卡格列淨的CANVAS研究，達格列淨的DECLARE研究，恩格列淨的EMPA-REG研究，三個研究都發現，列淨類降糖藥不但對心血管沒有損害作用，反而降低2型糖尿病患者的心血管死亡風險。

換句話說，列淨類降糖藥具有明确的心血管保護作用。

基于這三大研究，2018年，列淨類降糖藥已被FDA批準用于糖尿病患者心血管事件風險的适應證，即：可用于降低既往有心血管疾病患者的非緻死性心梗、非緻死性卒中以及心血管死亡風險。

三、列淨類降糖藥的腎髒保護作用

心血管安全性研究發現，三個列淨類降糖藥在心血管保護的同時，還具有腎髒保護作用。

以卡格列淨的CANVAS研究為例，發現經過卡格列淨治療後，可以持續降低尿蛋白，延緩尿蛋白的進展，逆轉尿蛋白的分級，并可顯著降低腎髒複合終點事件（eGFR減少40%、腎髒替代治療或腎髒性死亡）風險40%。

這是一個非常顯著的治療結果。

為此，卡格列淨開展了另一項有34個國家參與、以2型糖尿病合并慢性腎髒病患者為研究對象、以腎髒結局為主要終點的大型RCT研究CREDENCE研究，CREDENCE的研究對象比CANVAS的研究對象尿蛋白更高，腎功能更差，病情更嚴重。

結果發現，卡格列淨除了具有降糖、減重、輕度降壓作用外，還可以：

有效降低蛋白尿達32%；

顯著延緩腎功能的下降速度；

顯著降低尿毒症的發生風險達32%；

顯著降低腎髒硬終點事件（包括尿毒症、血肌酐倍增、腎髒或心血管死亡）的發生風險達30%。

這更是一個振奮人心的結果。

2018年7月17日，美國獨立數據監察委員會對該研究的研究數據進行中期分析後宣布：CREDENCE的研究數據已經達到預設優效終點！因此，委員會宣布這項臨床試驗提前終止。

也就是說，效果非常明顯，不用再繼續研究了。

卡格列淨也因此成為在腎髒終點研究中證明腎髒獲益（腎髒保護）的首個降糖藥。

在2018年10月舉行的第54屆歐洲糖尿病年會上，美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究協會共同發布了2型糖尿病高血糖管理共識建議：對于合并慢性腎髒病的2型糖尿病患者，無論是否伴有心血管疾病，可以考慮應用已證實降低慢性腎髒病進展風險的SGLT2抑制劑。

2019年4月15日，在澳大利亞墨爾本舉行的第25屆世界腎髒病大會上，CREDENCE關于腎髒保護的研究結論被正式公布并确認。

四、展望

2015年，由美國開展的高血壓控制研究SPRINT研究，也因為其效果明顯、結果可靠而被宣布提前1年終止研究。

也正是因為SPRINT研究，直接推動了美國将其高血壓診斷标準修定為≥130/80 mmHg，取代了之前的140/90 mmHg。

2019年5月，因為CREDENCE研究，FDA已正式批準卡格列淨治療2型糖尿病患者慢性腎病的優先審批資格，相信獲批隻是時間問題。

恩格列淨、達格列淨的腎髒保護作用的研究數據也已陸續公布，數據不完全相同，但腎保護作用結果基本一緻。

列淨類降糖藥用于非糖尿病的慢性腎髒病患者，是否具有腎髒保護作用，目前的研究正在開展，相信不久會得出明确的結論。

普利類和沙坦類藥物，最初也是作為降壓藥研發的，但在使用過程中逐漸發現，這兩類藥物除了降壓作用外，還具有降尿蛋白作用和腎髒保護作用。因此，沙坦類與普利類降壓藥目前已經成為腎内科的主力用藥，用于治療非高血壓的慢性腎髒病患者。

列淨類降糖藥也可能像沙坦類和普利類降壓藥一樣，成為慢性腎髒病治療的“有力武器”。

RAS阻斷劑通過擴張腎小球的出球小動脈、降低腎小球球内壓來達到降尿蛋白和腎髒保護作用；而SGLT2抑制劑通過球管反射收縮入球小動脈、降低腎小球球内壓來達到降尿蛋白和腎髒保護作用。二者異曲同工，殊途同歸，二者合用相輔相成，對腎髒具有雙重保護作用。

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