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明朝立國之後，經過洪武、建文兩朝，至于永樂元年（1403年），廬州府隸于南直隸成為定制。有明一代，廬州府是南都腹地，加之朱明皇室興于江淮等因素，其行政地位較之前代更高。

合肥縣作為廬州府的行政中心，城市功能以政治功能為主，并兼有依附于政治功能的軍事功能、經濟功能、社會功能和文化功能。

從軍事角度而言，合肥依然是江淮之間重鎮，“東連吳 、越，西控汝、光 ，南通楚 、豫 ，北接開 、歸，實當周道子午沖”。

從交通而言，明代的合肥仍然是巢湖流域的轉輸地。廬州府所轄州縣及其周邊地區所産的各類貿易貨物和農産品大都經由合肥轉運京師及各地。廬州府城合肥的小史港自唐代就是廬州的貿易港口，廬州府金鬥河為南淝河的一段，由南淝河可以直通巢湖入長江。

明正德七年，廬州知府徐钰為防範盜賊，曾下令封閉西水關，切斷城内河流的水源。西水關湮塞後，合肥城市交通集散中心的功能曾短暫失去，但萬曆年間修築了水閘後即告恢複。

廬州城隍廟

從社會經濟整發展而言，唐宋時期廢除繁盛的江淮地區在明代後期漸漸陷入内卷停滞。地處江淮的合肥在經濟形态上也陷入退化，商業屬性漸漸淡去，成為純粹的農業地區。

江淮地區經濟社會衰退，故而合肥在明代的城市功能呈現持續退化和衰落，實際影響力也僅僅局限于廬州府一隅。

清朝入關，平定南方之後，起初沿襲明朝舊制，合肥仍為廬州府治所，隸屬南直隸。順治二年(1645年)，清設江南省，廬州府改屬江南省。

順治十八年(1661年)拆分江南省為左右兩布政使司，廬州屬左布政使司，“左布政使領安慶、徽州、甯國、池州、太平、廬州、鳳陽、淮安、揚州九府，徐、滁、和、廣德四州”。

南直隸

康熙六年（1667年），清廷為了防止江南地區反叛，進行進一步的行政肢解，開始實施江南分省，分建江蘇、安徽兩省。改江南左布政使司為安徽布政使司，取當時最重要的兩個城市“安慶府”和“徽州府”的首字作為省名，設立安徽省，轄8府、5直隸州、4散州、51縣。

非常有趣的是，安徽建省後很長一段時間，布政使司仍寄治于南京，而巡撫衙門和按察使司衙門卻在安慶。

按照明清制度，布政使司才是主管行省行政事務和财政事務的機構，所以當時安徽實際的省會在南京，安慶更像一個臨時駐地。所以說，今日互聯網說的“徽京”之梗并非無根之談。

江南分省

直至乾隆二十五年八月(1760年10月)，安徽布政使司才從南京遷往安慶，曆時近百年的“省會在外省”現象才告結束。廬州府屬安徽省，下轄合肥、巢、舒城、廬江四縣和無為州，府治于合肥。

清代的合肥，比起明朝合肥，地位更為降低，經濟也更為凋敝。合肥長期以來的對外運輸港口小史港漸漸廢棄，合肥在廬州府範圍内的交通樞紐地位也喪失了。

與府治合肥縣的衰敗形成對比，地處舒城、廬江、合肥三縣交界地的三河鎮卻憑借優越的地理位置和交通條件，一躍成為廬州府的經濟和商品交易中心以及交通樞紐，“三河為三邑犬牙之地，米谷禀聚，彙舒、廬、六諸水為河者三，河流寬闊，枝津回互，萬艘可藏”，而且還成為當時安徽境内最大的米糧集散地之一。

鹹豐三年(1853年)四月，太平軍攻占安徽省會安慶府，省治遂臨時遷入廬州府。自此至同治元年(1862年)遷回安慶止，合肥作為一級行政區省會的時間共十年。

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