本文原創作者：漆磊，發表于：臨藥網

什麼是胎兒生長受限？

胎兒生長受限( fetal growth restriction，FGR)是指胎兒受各種因素的影響，未能達到其所應有的生長潛力。主要表現為出生體重低于同胎齡應有體重第10百分位數以下或低于其平均出生體重兩個标準差[1]。

胎兒生長受限（FGR）是臨床産科常見的一種并發症，美國和歐洲的發生率為5%～15%，發展中國家的發生率為10%～55%，關于我國FGR發生率的報道有所不同，為6.39%～9.4%，對胎兒正常生長發育十分不利，情況嚴重時可導緻圍生兒死亡。目前，臨床對于胎兒生長受限主要采用常規藥物治療，如注射葡萄糖、氨基酸、林格、維生素、丹參注射液等，雖能取得一定的效果，但在改善胎兒生物物理評分方面效果不佳。因此，采取何種藥物治療胎兒生受限成為了産科臨床工作研究的熱點。據報道，治療胎兒生長受限的關鍵是改善孕期血液高凝狀态，促進胎盤血液循環，如此才能保障胎兒正常生長發育。而低分子肝素屬于臨床廣泛使用的抗凝劑，具有較強的抗凝和降低血黏度作用，還能有效抑制Xa活性，應用于胎兒生長受限效果甚佳[2]。

FGR不但影響胎兒的生長發育，還會将對胎兒的危險性延續至出生後，導緻青少年期的體格和智力發育受損，有的甚至可發生腦性癱瘓成年後心血管、神經系統和代償性疾病患病率升高。因此，預防和降低FGR的發生，對于改善新生兒預防，提高出生人口素質具有極其重要的意義[3]。

胎兒生長受限發生的相關因素

孕婦不良的生活習慣、有害的環境因素、臍帶因素、妊娠合并症、遺傳因素等均是FGR的相關因素。具體見表1[3]。

表1

不良生活習慣包括吸煙、酗酒和吸毒等不良的生活習慣會導緻FGR的發生。有害的環境因素比如緻畸形化學物品、有毒、放射線物質、高分貝噪音、電磁輻射和嚴重的空氣、環境污染等将對胎兒的發育造成不良影響使畸形兒出生的概率大大增加。出生前由于各種原因使臍帶血液循環受障礙均可導緻胎兒缺氧影響胎兒的生長發育。孕婦合并妊娠高血壓、心肺疾病、貧血、慢性腎炎、羊水減少等時也易發生FGR。胎兒生長發育的全過程受基因控制‚胎兒出生體質量的差異40％來自遺傳因素特别是母親遺傳和環境因素的影響較大。大約17％的FGR胎兒有染色體異常。如性染色體異常、染色體不平衡等，尤其是13、18、21三體者FGR出現的時間往往較早。

低分子肝素用于胎兒生長受限

李海靜，陳苑紅等[2]，為2017年5月～2019年5月，選取了60例因産檢診斷為胎兒生長受限的孕婦作為研究對象。采用抽簽法随機分為觀察組（n=30）與對照組（n=30）。對照組采用常規方式治療（氨基酸、維生素、林格補液等對症治療），觀察組在對照組的基礎上加用低分子肝素治療。觀察比較兩組孕婦每周宮高增長及胎兒每周發育情況，同時比較兩組圍生兒不良結局發生情況。結果發現，觀察組胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨徑及孕婦每 周宮高增長值均明顯高于對照組（P＜0.05）；且觀察組早産兒發生率、新生兒窒息率、急性胎兒窘迫率、足月低體重兒發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

2020年發表在J Perinatol題為《孕婦低分子量肝素與枸橼酸西地那非治療胎兒生長受限：一項随機、平行分組、開放标簽的臨床試驗》[4]比較了枸橼酸西地那非和低分子肝素對FGR孕婦新生兒出生體重和胎兒胎盤血流的影響。

2017年6月至2018年9月，進行了一項平行分組、随機臨床試驗，涉及100名妊娠28至35周之間患有胎盤介導FGR的孕婦，她們被随機分配接受從FGR診斷開始直至分娩的SC或LMWH。

108名女性被評估為合格，6名不合格，2名拒絕參與該研究。100名孕婦被随機分為西地那非組（n=50）和低分子肝素組（n=50），所有患者均住院治療，并顯示堅持治療。100名孕婦均完成研究（圖1）：

圖1

兩組之間的基線特征沒有統計學差異（表2）：

表2

兩組分娩時EFW平均值之間存在顯著差異（低分子肝素組1635.7±192.8g，西地那非組1430.2±239.1g）；同樣，兩組在治療期間胎兒體重的平均增加量也存在顯著差異。LMWH組從随機化到分娩的平均間隔時間為4.2±2.1周，SC組為2.0±2.0周。通過每周AC生長測定，LMWH組和西地那非組的平均生長速度分别為0.93±0.50cm和0.67±0.37cm，p=0.003。LMWH治療組分娩時的GA、EFW、AC和AFI顯著高于對照組。

在FGR妊娠中使用LMWH與新生兒體重顯著增加、從随機分組到分娩的時間以及胎兒胎盤血流量的改善相關，與使用SC相比，産婦和新生兒并發症較少。

研究最終結果顯示，LMWH組新生兒體重高于SC組（p<0.000），且從随機分組到分娩的時間較長，LMWH組Ut A PI，UA PI，和MCA PI較SC治療組有顯著改善，p值分别為0.005、<0.000001和0.014。

最終得出結論，與SC相比，使用LMWH的新生兒體重、從随機化到分娩的時間和胎兒胎盤血流指數明顯改善。

低分子肝素的使用時機

對孕期檢查确定發生FGR的孕婦，應注意選擇合适的治療時機及早幹預治療，一般孕28周後可根據孕婦的具體情況開始用藥治療。治療前應注意對孕婦情況作綜合評估，在孕婦生命體征穩定，無明顯并發症的情況下可開始治療，對存在明顯并發症的孕婦應先行相應治療，并待孕婦身體狀況良好後再開始用藥；同時，治療前還應對胎兒的情況做好監測，保證胎兒生命狀态穩定，并在治療中對孕婦和胎兒的變化情況随時密切觀察。

臨床一般認為孕周在28-32周接受治療，效果相對更理想，此階段因胎兒一般尚未完全發育成熟，因此用藥後往往生長情況改善會更為明顯；孕32周後，胎兒的發育成熟度相對較高，藥物治療後效果往往相對要差[5]。向羅珺，肖延齡等人也研究發現低分子肝素能夠有效促進胎兒增長，改善胎盤血流量，治療胎兒生長受限安全有效，并且32周前越早治療效果越好[6]。

低分子肝素的使用優缺點

近年來研究發現，胎兒生長受限與胎盤局部梗死及患者血液高凝狀态有關，故改善胎盤血液灌注和孕婦血液高凝狀态是提高治療胎兒生長受限療效的關鍵。低分子肝素是從普通肝素中分離而來，具有降低血液黏滞度、改善血液高凝狀态、減少血管阻力的作用，能夠有效改善胎盤血供以促進胎兒生長發育。

LMWH副反應小，不延長凝血時間，很少引起凝血異常、血小闆減少症及骨質疏松等，且不通過胎盤屏障，藥物安全，對胎兒無緻畸作用。國外研究也發現低分子肝素在改善異常胎盤、反複流産等妊娠結局上也有較好的臨床療效[6]。低分子肝素雖然優于普通肝素，但其誘導的血小闆減少症仍可能發生，出血不良反應并不少見，靜脈用藥使用也不方便。為了能夠克服不良反應、更方便地給藥，近年來很多學者開始研究低分子肝素其他的給藥途徑，如口服制劑、氣溶膠吸入制劑、直腸栓劑、滴鼻劑等，其中以口服制劑為主，在多項試驗中均獲得滿意結果，并已研制成腸道促吸收劑以增加低分子肝素的吸收利用，但所有試驗均為動物試驗，有待于進一步的研究。相信在有關學者、專家的共同努力下，低分子肝素将會發揮更大、更多的作用[7]。

綜上所述：

低分子肝素治療胎兒生長受限的效果較為理想，有利于改善胎盤微循環，促進胎兒正常生長發育，減少圍生兒不良結局，并且應該選擇合适的時機及早治療，一般認為孕周在28-32周接受治療，效果相對更理想。值得臨床的進一步研究及推廣。

參考文獻：

1. 苗治晶,懷瑩瑩等,胎兒生長受限預測方法的研究進展, 現代婦産科進展,2015年4月第24卷第4期.

2.李海靜,陳苑紅等, 胎兒生長受限應用低分子肝素治療的效果及圍生兒結局分析, 北方藥學2019年第16卷第12期.

3.張清珍,馬春藝等, 胎兒生長受限的相關因素及預防, 臨床和實驗醫學雜志,2010年 7月第9卷第14期.

4. Rasheedy R,El Bishry G,Tarek R,Maternal low molecular weight heparin versus sildenafil citrate for fetal growth restriction: a randomized, parallel groups, open-label clinical trial.[J] .J Perinatol, 2020, 40: 715-723.

5. 周玲琳. 胎兒宮内生長受限的治療時機及療效觀察[J].大家健康（下旬版）,2014(11):479-479,480. DOI:10.3969/j.issn.1009-6019.2014.11.628.

6. 向羅珺,肖延齡,周文勇,等. 低分子肝素用于治療不同孕周胎兒生長受限的研究[J]. 醫學理論與實踐,2016,29(6):783-784,785.

7.裴雯.低分子肝素的臨床應用[J].案頭參考,2009,第7卷,第4期.

本文作者：漆磊，四川省威遠縣人民醫院，全科臨床藥師，藥師。

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