骨質疏松可由多種病因所緻。在診斷原發性骨質疏松症之前，一定要重視和排除其他影響骨代謝的疾病，以免發生漏診或誤診。并且需詳細了解病史，評價可能導緻骨質疏松症的各種病因、危險因素及藥物，特别強調部分導緻繼發性骨質疏松症的疾病可能缺少特異的症狀和體征，有賴于進一步輔助檢查。本文将重點介紹與内分泌相關的疾病和藥物因素，旨在提醒醫務工作者在臨床工作中注重以上疾病和藥物的骨質疏松問題。

糖皮質激素至今廣泛應用于多種急慢性疾病，長期使用會造成多種慢性并發症，糖皮質激素性骨質疏松症就是最常見的一種繼發性骨質疏松症，無論是内源性糖皮質激素過多還是外源性應用糖皮質激素都會引起快速骨丢失。

糖皮質激素可以增加骨質吸收，減少骨形成，減少腸道鈣吸收，并增加腎髒鈣排出。因此，糖皮質激素治療會顯著增加骨丢失和骨折風險，尤其是椎骨骨折，常發生在治療早期的快速骨丢失期。患者年齡越大、糖皮質激素劑量越高、治療時間越長，骨折率就越高。低至2.5-7.5 mg/d的潑尼松或等效劑量的其他藥物也可增加骨折風險。

為了盡可能減少骨丢失，糖皮質激素的劑量應盡量低、療程應盡量短，因為即使是替代治療劑量也可導緻骨丢失。應鼓勵患者進行負重鍛煉，以防止骨丢失和肌萎縮。患者應避免吸煙及過量飲酒，并采取措施預防跌倒。如在用藥前骨密度就已經下降、停經、有跌倒風險等，應要求患者改變生活方式，不吸煙、戒酒、增加運動、補鈣（每日1000-1500 mg）和維生素D（每日400-800 ug）。

目前一般認為，對準備或已經每日應用≥7.5 mg潑尼松3個月以上的患者，需要開始抗骨質疏松治療；對糖皮質激素的治療雖然超過3個月，但每日劑量低于7.5 mg者，需要評估其骨質疏松的風險，至少要測定骨密度。當患者無明确骨質疏松時，使用FRAX等骨折預測工具來測定骨折風險或者進行脊柱影像學檢查，都可以幫助臨床工作着決定是否啟動抗骨質疏松治療。

甲狀腺激素對骨有雙重作用。生理劑量的甲狀腺激素可以促進骨成熟，一旦過量，就會加快骨轉換，減少骨礦含量。體外研究表明，高水平T3可抑制骨祖細胞向成骨細胞分化，但也能促進成熟成骨細胞的功能活性。甲狀腺激素對破骨細胞具有間接作用，其骨吸收機制涉及的因素很多，同成骨細胞或其他細胞有一定的關系。

甲狀腺功能亢進與骨質疏松

由于高骨轉化率，骨吸收相對骨形成更快，甲亢患者的骨密度一般會下降12-20%，而且患者的髋骨骨折率升高，尤其是基線TSH小于0.1 mu/L時，髋骨和椎骨骨折的風險分别增加3.6倍和4.6倍。

甲亢患者的骨丢失可部分逆轉，經過治療甲狀腺功能恢複正常後，在1-5年的時間裡，特别是在治療後的9-12月内，患者的骨密度可有不同程度的提高，但仍然比性别和年齡配對的對照者低5%左右。因此，甲亢患者是骨質疏松性骨折的高危人群。

應用甲狀腺激素與骨質疏松

目前甲狀腺激素的應用十分廣泛，可用于甲狀腺切除術後的替代治療和自身免疫性甲狀腺疾病等。甲狀腺激素治療有可能引起亞臨床甲亢，這種治療是否也會造成骨量減少丢失呢？了解服用多大劑量的甲狀腺激素後就會造成骨量丢失十分有意義。

研究發現每日T4 300 ug治療3周後，骨轉換标志物就會升高。一項荟萃分析也發現，甲狀腺激素治療使TSH低于正常或對TRH反應減退或當每日的T4劑量超過200 ug時，會造成絕經後婦女骨量輕度但有意義的下降，其幅度一般不超過0.5SD；而一般的甲狀腺激素替代治療又會使絕經前婦女骨量減少。因此，甲狀腺激素的應用也是骨質疏松的風險之一，應盡量使用低劑量甲狀腺激素以獲得目标TSH。

甲狀旁腺素（PTH）是維持機體鈣平衡的重要激素之一，可直接作用于骨和腎，促進鈣動員和腎對鈣的重吸收，通過促進活性維生素D3形成而起到間接加強腸道鈣吸收的功能。PTH對骨的作用十分複雜，既有分解作用，也有合成效應。一般認為，長期高濃度的血清PTH促進骨吸收，而間歇性升高時則有促進骨合成的作用。當血液中PTH過多，會造成破骨細胞功能增強，骨吸收增加，骨鈣大量釋放入血；同時腸鈣吸收和尿鈣重吸收都增加，引起高鈣血症，出現骨質疏松的同時可以有骨質軟化的表現。原發和繼發性甲狀旁腺功能亢進都會在不同程度上對骨産生影響。

原發性甲狀旁腺功能亢進與骨質疏松

原發性甲旁亢的經典臨床表現，如嚴重的高鈣血症和纖維囊性骨炎等表現越來越少，近80%的患者沒有特殊症狀，對骨密度的研究則提示原發性甲旁亢較為主要的臨床表現是骨量減少，25-50%的患者骨密度Z值低于-2，而且主要是骨皮質，如桡骨受累，松質骨（椎骨）骨密度可不變或輕度升高。對甲旁亢患者進行骨活檢多表現為骨吸收過多。

輕度甲旁亢患者的骨折風險與年齡配對的正常人相近，但在人群對照研究中，患者的骨折風險依然明顯升高，常見的骨折部位是前臂、腰椎和股骨頸。原發性甲旁亢患者在診斷和手術前的骨折風險升高，術後骨折風險下降名單前臂骨折風險即使在術後10年依然增加。

繼發性、三發性甲狀旁腺功能亢進與骨質疏松

繼發性甲旁亢是指由于鈣代謝紊亂而引起的甲狀旁腺反應性功能亢進。根據病情嚴重程度可表現為不同程度的鈣感受異常，甲狀旁腺肥大和增生。長期的鈣代謝異常又會使繼發性甲旁亢演變為甲狀旁腺自主分泌PTH，導緻高鈣血症，即形成三發性甲旁亢。多種疾病可引起繼發性和三發性甲旁亢。腎功能減退和維生素D缺乏是常見的導緻繼發性甲旁亢的原因。

1型糖尿病

大多數研究提示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，而髋部和腰椎的骨量較年齡匹配的的正常人減少10%。1型糖尿病患者的血IGF-1 和骨鈣素均低于同齡正常人。患者的生化指标提示成骨細胞功能缺陷和破骨細胞活性增強。1型糖尿病患者骨礦物質含量降低的機制與胰島素及IGF-1 缺乏有關。高鈣血症、維生素D代謝障礙、負氮平衡、體力活動減少、性功能減退等也是可能的原因。

1型糖尿病病程、血糖控制程度與骨密度的關系至今未能明确，而慢性并發症，如神經病變和微血管病變可能會加重骨量丢失，其原因可能與骨組織局部的血供、神經營養變化、骨轉換加快等因素有關。另外，1型糖尿病患者的骨量減少可能與腎病有關，其原因可能是伴随着糖尿病腎病的出現，肌酐清除率下降，血漿PTH升高。

2型糖尿病

2型糖尿病對于骨代謝的影響一直存在争議，一些研究曾報道糖尿病患者的骨礦物質密度并沒有變化或者有所升高，但證據表明1 型和2 型糖尿病患者骨折的風險都高于正常人。

2型糖尿病患者骨量減少的發病因素同樣包括胰島素分泌相對不足、高血糖、高尿糖、滲透性利尿引起的尿鈣丢失，腎髒1a-羟基化酶活性件拖，活性維生素D代謝障礙等。

雄激素與骨質疏松

雄激素下降是造成性功能減退的原因之一，高泌乳素血症、垂體病變、糖皮質激素過多等都會造成雄激素降低。雄激素對骨代謝的作用主要表現在影響成骨細胞增殖。成骨細胞的細胞核内存在雄激素受體（AR），雄激素和雙氫睾酮對AR有相似的親和力，都能刺激成骨細胞的增殖，增加成骨細胞數目，提高活性維生素D水平。雄激素還能促進成骨細胞分泌IGF和TGF-beta，抑制IL-1分泌，加強骨形成，抑制骨吸收。另外，雄激素還能促進GH分泌，因此雄激素是促進身體骨骼生長的重要因素。

不論病因如何，男性性功能減退都會使骨密度下降，骨折風險增加，且以雄激素影響程度更大。在青春期，雄激素主要增加骨皮質厚度，也能增加骺端部位的松質骨形成。若性功能減退發生在骨骺閉合前，則主要累積皮質骨，補充雄激素後1年，患者的骨密度比不治療者增加26%。成年男性長期雄激素不足會造成骨重建周期延長，血清活性維生素D濃度下降，骨形成減慢。

雌激素與骨質疏松

女性自然或手術後的停經以及卵巢早衰所造成的雌激素減少，更會導緻骨丢失，且以手術後停經的後果更為嚴重。絕經時間越早，骨質疏松症狀越重。高泌乳素血症、神經性厭食所緻的閉經、性功能減退也與骨質疏松有關。

綜上所述，影響骨代謝的内分泌疾病主要包括甲狀腺類疾病、甲狀旁腺疾病、性腺疾病、和腎上腺疾病腺疾病等（詳見表1）。

表1 影響骨代謝的内分泌疾病

其他疾病和危險因素包括：類風濕關節炎等免疫性疾病、影響鈣和維生素D吸收和代謝的消化系統和腎髒疾病、神經肌肉疾病、多發性骨髓瘤等惡性疾病、多種先天和獲得性骨代謝異常疾病、長期服用糖皮質激素或其他影響骨代謝藥物等。

文/點點

責編/Jane

參考文獻：

1.uptodate：糖皮質激素性骨質疏松的臨床表現和評估

2.繼發性骨質疏松的治療，藥品評價 2012年第9卷第19期

3.臨床内分泌學，陳家倫主編，繼發性骨質疏松症

4.原發性骨質疏松症診療指南（2017），中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志2017年9月第10卷第5期

5. 2 型糖尿病骨質疏松研究進展，中國藥理學通報，2016 10月；32(10)：1333 ~6

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