馬依彤

新疆醫科大學第一附屬醫院

出血是冠心病（coronary heart disease，CAD）患者經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術後嚴重并發症之一，其對臨床預後不良的影響不亞于缺血并發症或更甚，合理抗凝可減少或預防PCI過程中的出血事件。在急性冠脈綜合症（acute coronary syndrome, ACS）患者行PCI過程中如出現出血，死亡率将明顯升高。減少出血風險的一些策略雖已明确，包括使用藥物進行幹預（如魚精蛋白），但針對CAD患者群體PCI的抗凝治療進展迅猛，許多實際問題都與抗凝藥物的選擇及其劑量相關，同時藥物之間的相互組合對出血也有一定的影響。通過回顧近期的臨床試驗研究，主要包括目前臨床常用和指南推薦的藥物，以期闡明PCI術後出血與抗凝藥物的選擇和劑量的關系。

一、PCI中出血的定義

抗凝藥在治療PCI過程中引起的出血率為1~10％，但使用雙重抗血小闆治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）聯合抗凝藥治療時，出血率可高達20％。出血率的差異主要由出血的定義、患者個體差異、輔助治療和不良事件報告的時機來決定。出血定義在不同研究中存在顯著差異，為此出血學術研究協會(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)對血管介入過程中的出血和終點事件報告進行了統一的界定，以便更嚴格地質控出血從而更好地規範血管介入治療。根據BARC出血的定義，将出血分為5型：0型，無出血證據；1型，不需要處理的出血，如擦傷、血腫、鼻出血、痔出血；2型，任何具有臨床意義需要處理的出血征象，但不符合3型、4型（CABG相關）或5型（緻命性出血）的标準，該型出血需要住院治療；3型：臨床、檢驗或影像證據提示的出血，需要住院治療，根據出血嚴重程度及出血部位細分為3a型（需要輸血的明顯出血，明顯出血伴血紅蛋白減少≥3但＜5 g/dL＝、3b型（明顯出血伴血紅蛋白減少≥5 g/dL，心髒壓塞，需要外科幹預和靜脈給予血管活性藥物的出血）和3c型（顱内出血和影響視力的眼出血）；4型：冠狀動脈旁路移植（Coronary Artery Bypass Graft，CABG）相關出血，包括圍手術期48小時内的腦出血，關胸後重新手術以控制出血，術後48小時内外源性輸注全血或濃縮紅細胞≥5U，胸腔引流量24小時内≥2L；5型，緻命性出血，出血直接導緻死亡，其細分為5a型（可能緻命性出血，臨床上可疑的緻死性出血，但未直接觀察到，同時無屍檢或确定的影像證明）和5b型（确定的緻命性出血，通過臨床标本如血、嘔吐、大便直接觀察到或影像證實，或通過屍檢證明），緻命性出血部位可明确為顱内、胃腸道、腹膜後、肺部、心包、泌尿生殖系統等，而且緻命性出血與死亡直接相關，而與其他原因無關。

五、主要的抗凝藥物劑量與出血的關系

普通肝素

普通肝素自1916年發現以來，在STEMI的治療中作為主要抗凝劑使用。肝素的抗凝效果不僅具有劑量依賴性，同時其藥效與給藥方式也有關，靜脈給藥藥效強于皮下給藥。此外，由于抗凝效果存在個體差異，使用肝素需要監測活化凝血時間（ACT）。上世紀90年年代，國際梗死生存研究-ISIS-2臨床試驗表明普通肝素與阿司匹林聯用在接受鍊激酶基礎治療的患者中，較單獨使用肝素或阿司匹林在降低30天死亡率方面更有效。随後的ISIS-3和GISSI-2試驗顯示，聯合使用溶栓、肝素和阿司匹林較溶栓聯合阿司匹林在降低院内和30天死亡及再梗死更有效。之後的GUSTO試驗證實，在服用阿司匹林的患者中，聯合使用組織纖溶酶原激活物和普通肝素與其他治療方案相比可改善冠脈通暢情況和30天生存。但是與缺血獲益相對應，這些研究也強調了肝素劑量相關的出血風險。表2中列了目前在直接PCI中根據體重給藥的治療劑量。除外出血，肝素由于其生物學和藥代動力學機制導緻的低治療指數缺陷也妨礙了其使用。而非特異蛋白結合導緻其生物利用度低、肝素抵抗、骨量減少和肝素誘導的血小闆減少。

低分子肝素

低分子肝素（LMWH）由普通肝素解聚而來，其分子量相對小，生物利用度高，血漿内半衰期長，較普通肝素具有更穩定的抗凝作用。低分子肝素在纖維蛋白溶解試驗中得到廣泛研究，ENTIRE-TIMI 23替奈普酶試驗結果表明使用依諾肝素較普通肝素有較低的死亡率或再梗死率(4.4% vs 15.9%, p=0.005)，嚴重出血率相似（1.9% vs 2.4%）。但在PCI的相關研究中，關于低分子肝素的研究較少，以至于ACC/AHA在2013年STEMI指南中僅在溶栓治療中推薦為I A類适應證，但在直接PCI中卻未提及。但在2014年ESC/EAPCI關于PCI的治療中推薦依諾肝素作為IIa B類适應證使用。這主要得益于ATOLL試驗，這是唯一一個比較低分子肝素和普通肝素在直接PCI中應用的随機試驗。該試驗共納入910位患者，其中80%患者接受了GPI治療，三分之二患者經桡動脈入路手術。術中根據體重給予0.5mg/kg的依諾肝素靜推，對照組則給按照體重給予70-100U/kg的低分子肝素。其主要淨臨床獲益終點為複合指标（包括：死亡、心肌梗死并發症、手術失敗或嚴重出血），兩組間無差異，但次要終點指标（ACS複發或緊急血運重建）在依諾肝素組顯著降低（7% vs 11%， p=0.01）。根據STEEPLE定義的出血标準，兩組間出血無差異。但是根據試驗的方案的定義，依諾肝素在主要終點事件（RR 0.76, p=0.01），次要終點事件（RR 0.37, p＜0.0001），以及嚴重出血（RR 0.46, p=0.05）方面均優于普通肝素。

磺達肝葵鈉

磺達肝葵鈉是一種合成的肝素戊多糖，僅對Xa因子具有抗凝血酶依賴活性。在OASIS 6 ACS試驗中對比了磺達肝葵鈉使用7天與普通肝素使用48小時的療效，磺達肝葵鈉在減少缺血事件中療效較普通肝素好（30天死亡或再梗死率9.7% vs 11.2%，p=0.008），同時在不增加出血（1.0% vs 1.3%，p=0.13）。但在行PCI的患者中使用磺達肝葵鈉不僅無明顯獲益，反而增加了導管内血栓形成風險（22 vs 0，p＜0.001）。據此指南僅推薦磺達肝葵鈉作為普通肝素或低分子肝素的替代治療，而在PCI中作為III B類證據級别不推薦使用。

直接凝血酶抑制劑：比伐蘆定

直接凝血酶抑制劑比伐蘆定主要作用于纖維蛋白結合及凝血酶，對Xa因子不起作用，同時不需要結合抗凝血酶來發揮抗凝作用。比伐蘆定已成為避免PCI術患者出血的關鍵藥物。多個随機對照臨床試驗都已證明，比伐蘆定可顯著減少ACS患者的出血而又不影響缺血結果（死亡、心肌梗死和心肌血運重建），單用比伐蘆定對比肝素（依諾肝素或普通肝素）加GPI，可相對減少40-50％非CABG相關嚴重出血的風險；但常規使用GPI則會抵消減少出血的作用。

六、結語

接受PCI術患者的抗凝治療方案随着新型抗凝藥物的出現更疊迅速。随着PCI術前強效P2Y12抑制劑（如：普拉格雷和替格瑞洛）和新型口服抗凝藥物（NOACs）在冠心病患者中的廣泛應用，豐富接受PCI術患者的抗血小闆及抗凝藥物治療，但同時也增加其潛在的出血并發症。出血患者伴發較并發症和死亡率均升高。但随着相關大型随機對照試驗的開展，循證醫學證據不斷豐富，為行PCI患者進一步更安全有效的抗凝策略的制定和個體化治療提供了指導。因此，根據指南及近期大型臨床試驗的結果，結合患者具體病情，選擇恰當的抗凝藥物和劑量至關重要，同時可以采用BAS輔助治療，在臨床實踐中進一步降低出血事件的概率。患者諸多個體因素及藥物特性與潛在的出血風險相關，如年齡、腎功能、體重和遺傳因素，因此須充分考慮個體因素。臨床醫師在選擇合适的藥物、控制給藥劑量和監測藥效及減少或避免出血事件中的作用至關重要。未來的研究重點将盡可能通過使用統一的出血定義，結合患者的基因型和/或表型特征為抗凝藥物制定個體化方案，從而探索抗凝藥物的最佳方案。

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