我們的身體每時每刻都在發生細胞分裂。細胞“分家”時，染色體是随機進入子代細胞的嗎？浙江大學醫學院/附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科應頌敏教授、沈華浩教授團隊經過7年研究發現：高等動物的體細胞在分裂時存在“分配不均”的現象：帶有DNA損傷的染色體會去向同一個子代細胞，以保證另一個子代細胞的健康。他們把這一現象稱為非随機分離（Non-random DNA Segregation, NDS）。

在人們的傳統認知中，細胞分裂時遺傳物質是“随機均等分布”到子代細胞的。而應頌敏團隊的研究為挑戰傳統認知提供了新的證據，學界認為，這是生命科學領域一項基礎性的重要發現，盡管背後的機制尚未完全闡述清晰，但會激發許多學者的研究興趣。

一張意外的照片

人的體細胞一共有23對染色體。細胞分裂時，母細胞的23對染色體發生分離，進入不同的子代細胞。這一精密的機制保證了生命的穩定與延續。在中學教科書裡，這一過程被描述為：“平均分配”。從數量上說，染色體确實是1:1進入到子代細胞。

但是，7年前的一張照片激發了應頌敏的好奇，他帶教的創新實驗課的本科生張慧慧等同學在一次實驗中，意外拍到了一對剛剛分裂産生的子代細胞。“其中一個子代細胞是完好的，另一個則有很多DNA損傷。”應頌敏說，“差别就像貓媽媽生下兩隻貓，一隻是白貓，一隻是黑貓。”

一對剛剛分裂産生的子代細胞。紅色标記了DNA損傷。

“這讓我們很意外，第一印象是非常有趣。”應頌敏說，這與人們“平均分配”的傳統認知是矛盾的，“這是一個偶然呢，還是一個普遍現象？”他随後組建起團隊進行深入研究，并嘗試探究其背後的機理。

發現“非随機”

盡管細胞分裂時刻都在發生，但要對它進行研究絕非易事。研究人員需要長期待在暗室裡，在共聚焦顯微鏡下“搜尋”研究目标。“成千上萬個細胞裡，可能隻有數十對細胞正在發生分裂，你需要關注它分裂的整個周期，一旦‘脫節’，你就分辨不出哪兩個子代細胞曾是一對細胞，”第一作者邢美春說，“而被‘逮到’正在分裂的細胞呢，100個細胞中可能也隻有少數細胞存在DNA損傷。”而這還僅僅是研究的第一步。

動态觀察到DNA損傷反應蛋白RPA的不對稱分裂和對稱分裂

7年過去，課題組先後在數十種不同的細胞體系中發現了“非随機”現象，這些細胞包括了人的細胞和實驗小鼠的細胞，有正常的細胞，也有腫瘤細胞。

“現在我們可以證實，染色體的分配是‘非随機’的，細胞會把損傷的DNA分配到同一個子代細胞，而把相對完好的DNA留給另一個細胞。這是一個非常重要的現象。”應頌敏說，“因為如果分配是随機的，那麼當多個染色體上存在DNA損傷時，兩個子代細胞就都應該含有DNA損傷，這與我們觀察到的實驗結果相反。”

“非随機”意味着什麼？

應頌敏猜測，染色體的“非随機”分配可能是細胞增殖分裂過程中保證生命穩定遺傳的最後一道“防線”。

“可以把DNA複制比作疊磚塊造房子，核苷酸就是一塊塊磚。理論上，磚塊疊放應該完全依照模闆進行，非常完美。但事實上，每條DNA鍊在複制過程中都有超巨大量的核苷酸配對，發生錯誤的概率很大，由此産生DNA損傷。”應頌敏說，大多數DNA損傷會被細胞自身修複，如果無法修複，那麼損傷就會被帶到子代細胞。已有大量研究表明，DNA損傷是導緻基因突變的重要原因，與許多重大疾病和癌症發生密切相關。

研究團隊通過設計不同的實驗發現，帶有DNA損傷的染色體會傾向于“自我隔離”到同一個子代細胞，從而确保另一個子代細胞的健康。“因為這種‘非随機’的分配機制，至少能保證一個後代細胞是健康的。”

在實驗中，研究人員觀察到這種不對稱分離導緻一對子代細胞的不同命運：繼承母本模闆DNA的子代細胞繼續增殖、分裂，母細胞的DNA損傷沒有對它造成顯著影響，而攜帶DNA損傷的子代細胞則傾向于發生細胞周期阻滞和細胞死亡。

誰在“發牌”？

對于細胞分裂遵循 “平均主義”的傳統觀念近年來正持續受到挑戰，人們陸續發現了線粒體等的細胞器的不對稱分配現象。應頌敏實驗團隊的研究讓人聯想到上個世紀70年代科學界提出的“不朽DNA鍊假說”（Immortal DNA Strand Hypothesis），該假說認為，幹細胞始終存在一條DNA會被穩定地複制，并保存下來。應頌敏研究團隊發現的這一“非随機分配”現象，間接驗證了“不朽DNA鍊”的存在并揭示了可能的驅動因素。

“非随機”背後的機制是什麼？誰在決定不同染色體的去向？研究團隊做了初步的探索，他們發現，依賴ATR/CHK1的DNA損傷反應信号通路在介導NDS中起着至關重要的作用。“當我們抑制這條信号通路的活性時，染色體會轉變到随機分配的狀态。”應頌敏說，他們還将繼續深入探索背後的機制，弄清楚究竟誰在“發牌”。

學界認為，這一研究有望為進一步理解細胞增殖、分化，并可能為癌症靶向治療提供潛在的實驗依據，同時為“非随機分配”在其他相關領域的研究打開新的窗口。

編輯：王星

圖片：求是風采

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