導讀

在臨床工作中我們見到了越來越多的骨髓增生異常綜合征（MDS），但是其診斷相對複雜，特别是對于低危MDS的鑒别相對困難。2020年第六十一屆ASH北京傳達會上，北京中日友好醫院的李振玲教授在遏制較低危MDS進展以及較高危MDS的治療選擇和評估等方面進行了介紹。

MDS的危險分層我們比較熟悉的是IPSS評分系統，與最新的IPSS-R評分系統相比，後者将細胞遺傳學的因素考慮在内，如NGS：SF3B1突變、TP53突變、RUNX1突變、ASXL1突變等。

較低危MDS患者治療藥物選擇

對于較低危MDS患者，紅細胞生成刺激劑（ESA）的有效率為15%-40%，可以減少患者的輸血和促進血紅細胞的改善，血促紅細胞生成素（EPO）值<500U/L時，ESA有效率會更高。ESA療效受到多種因素的影響，比如血EPO值、輸血的量等，依據這些因素進行評分， 1分以上ESA會有良好的反應，有效率可以達74%；-1分以下ESA反應較差，有效率僅有7%。

del(5q)較低危MDS患者的主要治療藥物是來那度胺，目前推薦的劑量是10mg/d*21d，與5mg/d相比，前者對血紅蛋白的改善更明顯。臨床研究表明，較低危MDS患者（n=41）使用來那度胺有效率61%，中位緩解持續時間是2.2年。脫離輸血以及獲得遺傳學反應的患者的OS以及EFS更長。在另一項臨床研究中，對于非del(5q)的較低危MDS患者（n=106），10mg/d劑量來那度胺使患者達到脫離輸血依賴性≥8周的比率為27%，而安慰劑組為2.5%，中位緩解持續時間為32.9周。

對于較低危MDS血小闆減少的患者，随機臨床試驗證明romiplostim和eltrombopag對于血小闆減少是有效的。Romiplostim對于血小闆<20*10⁹/L組的患者，可以減少血小闆的輸注；對于≥20*10⁹/L組的患者，可以減少出血，也有利于血小闆的上升。但是Romiplostim在原始細胞比例較高的患者中應避免使用。在去甲基化藥物（HMA）治療較低危MDS患者的臨床試驗中，20mg/m²*3d 地西他濱組和75mg/m²*3d阿紮胞苷組相比，總緩解率（ORR）為70% vs 49%，脫離輸血率為32% vs 16%，細胞遺傳學有效率為61% vs 25%，中位無事件生存期（EFS）為20個月 vs 13個月。

對于一些新藥、如luspatercept是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，通過靶向結合TGF-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信号通路的激活，促進晚期紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平；其多中心2期臨床試驗證明61%低危MDS患者可以獲得血液學指标紅系改善（HI-E）（劑量：1.75mg/kg*d 每三周）；77%的SF3B1突變患者獲得HI-E。Roxadustat是一種口服低氧誘導因子脯氨酰羟化酶抑制劑 (HIF-PHI)，其在慢性腎髒病性貧血的患者中有良好的療效，目前在較低危MDS患者中進行三期臨床試驗。

較低危MDS患者治療方案總結，如下圖。

較高危MDS患者治療策略

對于較高危MDS的老年患者，有多種合并疾病及衰弱指數評分系統，如MDS-CI、ACE-27、CFS、modified G8。其中MDS-CI是獨立于年齡、性别、WHO分型、細胞遺傳學異常及輸血依賴的預後因素。但MDS-CI對預後的影響主要體現在較低危MDS患者中。ACE-27是獨立于年齡及IPSS-R的預後因素。這幾個評分系統的意義在于判斷何種治療措施可以給患者帶來更多的益處。如下圖，對于較高危MDS的老年患者，我們也需要根據他們的健康狀态選擇不同的治療方案。

對于較高危MDS的老年患者造血幹細胞移植的獲益是肯定的，但是在60-70歲（n=514）IPSS分級為中危-2和高危的患者中，非清髓預處理(RIC)後移植優于阿紮胞苷處理後移植。對于移植的時間，研究證明，對于60歲以下、IPSS分級為低危和中危-1的患者，推遲移植可獲益，而對于60歲以下、IPSS分級為高危和中危-2的患者則應診斷後立即移植。體細胞突變對于移植的預後也有一定的影響，如TP53突變、ASXL1突變、RAS突變等都是預後不良因素，具體如下圖。

較高危MDS老年患者是否需要橋接治療是比較有争議的，目前普遍認為骨髓原始細胞>10%是需要橋接治療的。對于橋接治療的選擇，研究證明，強化化療和去甲基化藥物治療的OS相似，但是後者的毒性相對較弱；而且在TP53突變患者中，選用地西他濱10天方案進行橋接治療是更優的。對于預處理方案的選擇，目前認為清髓處理（MAC）适用于年輕、複發風險高的患者，非清髓預處理(RIC)适用于年老、複發風險低的患者。對于供者的選擇，首選同胞相合的供者。對于移植物而言，親緣供者，選擇動員外周血要比骨髓好；非親緣供者，選擇動員骨髓比外周血好。

潛質未定的克隆性造血(CHIP)患者和無潛質未定的克隆性造血(CHIP)患者，OS相似，但前者移植物抗宿主病和複發率高。對于預防移植後複發，供者淋巴細胞輸注(Donor Lymphocyte Infusion)是優于化療和去甲基化藥物治療的。

去甲基化藥物治療（HMA）已成為無法進行異基因造血幹細胞移植患者的标準治療，研究證明去甲基化藥物治療優于最佳低計量化療以及最佳支持治療。

另外，MDS的新藥進展十分顯著。二代HMA guadecitabine在阿紮胞苷治療失敗的MDS及低原始細胞計數 AML患者中緩解率為17%，中位總生存時間7.1個月，中位反應時間11.5個月，獲得緩解患者的中位總生存期17.9個月；對于TP53突變的患者該藥無反應。臨床研究證明，阿紮胞苷與Vorinostat或lenalidomide聯用無明顯獲益；阿紮胞苷和APR-246（TP53分子靶向藥物）聯用治療12例未經HMA治療（HMA-naive）的TP53突變的高危MDS或低增生AML，緩解率為100%（11例患者，9例CR，2例骨髓CR）。分子靶向藥物Ivosidenib（IDH1抑制劑）在12例IDH1突變的複發難治MDS患者中有很好的安全性和總緩解率（CR41.7%；骨髓CR50%）。免疫治療中，CD123單抗talacotuzumab在24例患者中（19例AML,5例MDS）總緩解率為20%，中位反應持續時間為3個月，中位生存期為3.2個月。

較高危MDS患者治療方案總結，如下圖。

小結

李振玲教授最後總結道：MDS是一組異質性疾病，以疾病及患者為中心的評估（IPSS-R-M）是選擇治療的依據；較低危MDS患者的處理，重點聚焦在血細胞減少，包括支持治療，ESA、來那度胺藥物治療及靶向治療；較高危MDS，異基因造血幹細胞移植為唯一治愈手段，HMA、化療、靶向治療也給患者帶來新的希望。

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